Farmacologia Aplicada – Histaminas e Anti-histamínicos

Resumo de Farmacologia Aplicada – Histaminas e Anti-histamínicos – Data: 06/02/2014

Os autacóides são substâncias produzidas em um local e que tem ação nas proximidades do local de produção. O autacóide se diferencia do hormônio porque o hormônio é produzido, circula na corrente sanguínea e vai ter a sua ação efetora a distância, o autacóide é produzido no local e ele atua em células que vão estar próximas ao local de produção do mesmo.

Além do autacóide iremos falar dos eicosanóides que são derivados de fosfolipídeos de membrana. Qual a enzima que extrai desse conjunto de fosfolípideo de membrana a substância que vai dar origem aos eicosanóides? A enzima fosfolipase A2, ela extrai dos lipídeos de membrana uma substância derivada dos lipídeos que é muito importante para a produção dos eicosanóides, o ácido aracdônico, portanto os eicosanoides também são chamados de derivados do ácido aracdônico. A partir do ácido aracdônico vão serem produzidas algumas substâncias, as duas principais vão ser formadas por duas enzimas diferentes do ácido aracdônico.

Isso que estou falando é uma revisão dos autacóides para, assim, poder entrar no autacóide de nosso interesse: histamina.

Para a produção dos chamados prostanóides você tem qual enzima atuante no ácido Aracdônico?  A ciclooxigenase atua no ácido aracdônico e vai produzir esses prostanóides, na verdade a ciclooxigenase vai transformar o ácido aracdônico em endoperóxido cíclicos que são PGG2 e o PGH2 e aí você vai ter algumas enzimas atuando nesses peróxidos cíclicos para produzir exatamente as substâncias efetoras derivadas do ácido aracdônico da classe dos prostanóides.

Por ação da prostaglandina sintetase você vai ter a produção das prostaglandinas. Existem diversas classes delas como: PGE2 PGF2-alfa. Quais os principais efeitos fisiológicos das prostaglandinas? As prostaglandinas estão presentes na mucosa gástrica protegendo a mucosa da secreção ácida inibindo-a e estimulando a liberação dos neutralizadores dessa secreção. As prostaglandinas estão presentes nas arteríolas aferentes do glomérulo renal favorecendo o seu fluxo sanguíneo. Também estão presentes em diversos mecanismos fisiológicos e quando há inibição dessa enzima você vai ter a inibição de alguns desses mecanismos fisiológicos. Outra substância produzida e derivada do ácido aracdônico é chamada de prostaciclina que é um subtipo da prostaglandina chamada de PGI2. Quais são os efeitos da prostaciclina? A prostaciclina é produzida pelas células endoteliais, provoca vaso dilatação e é um antiagregante plaquetário. Outro protanóide derivado do ácido aracdônico pela via da ciclooxigenase é o tromboxano A2 (TXA2) que tem efeito contrário ao da prostaciclina. São produzidos nas plaquetas e têm efeito vasoconstrictor e agregante plaquetário.

Existem 2 tipos de ciclooxigenase: a COX 1, também chamada de constitutiva, é ela que produz a prostaglandina fisiológica, prostaglandina esta que produz a mucosa gástrica, que causa relaxamento e contração da musculatura uterina e que provoca a dilatação da arteríola aferente facilitando o fluxo sanguíneo renal. Ainda temos a COX 2 que está envolvida no processo inflamatório. Então quando você tem um processo inflamatório você trata a inflamação com os inibidores da ciclooxigenase que são os antiinflamatórios não esteroidais, eles inibem da ciclooxigenase e tratam a inflamação. O problema dos antiinflamatórios é que além de tratarem da inflamação, eles também inibem a ciclooxigenase que produz a prostaglandina fisiológica e isso pode trazer efeitos fisiológicos importantes como o aumento a acidez gástrica com formação de úlcera e gastrite, insuficiência renal por diminuição do fluxo sanguíneo renal, alteração do calibre vascular e por aí vai.

Há mais ou menos 10 anos surgiu uma classe terapêutica que de medicamentos que também bloqueavam a ciclooxigenase, mas eles bloqueavam especificamente a COX2 que são chamadas de coquicibe. Os coquicibes surgiram na época como uma classe terapêutica que iria acabar com os efeitos colaterais dos AINES, então não se inibe as prostaglandinas fisiológicas. Com o tempo se viu que ela também esta envolvida em alguns mecanismos fisiológicos de agregação plaquetária e de controle do fluxo plasmático renal, então aquela ideia de que os coquicibes (inibidores específicos ou coletivos da COX2) iriam vir com a resolução dos AINES não aconteceu, alguns deles, inclusive, saiu do mercado como o Viox porque eles induziram fenômenos trombo embólicos cardiovasculares. O que se sabe hoje em dia é que a grande vantagem dos principais coquicibes que ainda são comercializados hoje em dia como o Celebecoxicide (Celebra) é que eles têm um efeito menor na inibição da prostaglandina gástrica e você assim tem menos gastrite, úlcera, mas para os outros efeitos como o renal não se obteve o que se esperava.

         Outra classe de medicamentos que inibe esse processo inflamatório que atua na fosfolipase A2 inibindo-a são os corticosteróides, que são conhecidos como antiinflamatórios esteroidais ou hormonais. Não são todos os glicocorticoides como os autores comentam, porque os glicocorticoides são substâncias produzidas pelo córtex da glândula supra-renal, porém existem 3 tipos de substâncias esteroides produzidas no córtex da supra renal: glicocorticoides, mineralocorticoides e os androgênios, então na verdade o que você usa como antiinflamatório são os glicocorticoides que inibem toda a cascata inflamatória tanto da prostaglandina como dos leucotrienos e que possuem ação na divisão da fosfolipase A2.

A outra via enzimática para qual vai encaminhar o ácido aracdônico é a via da enzima lipoxigenase que vai produzir os chamados leucotrienos, estes são muito envolvidos na resposta da alergia asmática. Por que os corticosteróides têm efeito mais amplo do que os AINES? Porque eles inibem todas as vias do ácido aracdônico e não somente a via da ciclooxigenase.

A histamina é uma amina biogênica, pois tem a estrutura orgânica de uma amina e é uma substância biológica. É produzida através da ação de enzimas de biocarboxidase ou da histidina existente na dieta. A histamina está presente em mastócito, basófilo, neurônio histaminérgico e células enterocromafins. A histamina é aquele mediador clássico presente nos mastócitos e basófilos que junto com a heparina é liberada em reações inflamatórias e alérgicas.

Quando você começou a estudar a histamina para os vestibulares você a reconhecia somente dentro dessas células (mastócito e o basófilo), mas você sabe que o mastócito e o basófilo, na verdade, são células equivalentes, o mastócito é a célula do tecido conjuntivo que é equivalente ao basófilo da corrente sanguínea.

Durante muito tempo acreditava- se que a histamina tinha ação somente nas respostas alérgicas, mas hoje em dia já se sabe que a histamina esta presente em muitas outras células e muitos outros organismos. A histamina é um mediador neurológico, não se sabe qual a função exata dela, mas em ação com a dopamina também esta dentro dos mecanismos de transmissão cerebral. A histamina é uma substancia muito importante na produção do ácido clorídrico, a acidez gástrica é importante para a produção de enzimas que irão degradar as proteínas. Pelo fato da histamina estar envolvida na acidificação gástrica estão presentes nas células enterocromafins. A histamina é produzida por ação da enzima histidina e vai ser armazenada em algumas células como mastócitos e basófilos, alguns neurônios e principalmente células parietais e células enterocromafins gástricas.