Uso do canabidiol no tratamento da eplepsia

FACULDADE CIÊNCIAS DA VIDA

CURSO DE BACHAREL EM FARMÁCIA

AKÁCIA AUGUSTO DA SILVA DIAS

DAIANE NOGUEIRA DA PAIXÃO SOARES

DANIELA GONÇALVES ALVES

JOYCE DIAS PEREIRA

MARIANA DE SOUZA SOARES

RICARDO MOREIRA DE ARAÚJO

O USO DO CANABIDIOL NO TRATAMENTO DA EPILEPSIA

SETE LAGOAS

2017

AKÁCIA AUGUSTO DA SILVA DIAS

DAIANE NOGUEIRA DA PAIXAO SOARES

DANIELA GONÇALVES ALVES

JOYCE DIAS PEREIRA

MARIANA DE SOUZA SOARES

RICARDO MOREIRA DE ARAÚJO

O USO DO CANABIDIOL NO TRATAMENTO DA EPILEPSIA

Interdisciplinar apresentado a Faculdade Ciências da Vida como critério de avaliação das disciplinas do 5° Período do Curso de Bacharelado em Farmácia.

Orientadora: Ana Flavia Santos Almeida

SETE LAGOAS

2017

Introdução

Devido aos seus efeitos analgésicos, antieméticos e tranquilizantes, a erva Cannabis Sativa tem sido utilizada com propósitos medicinais por séculos. Além disso, as preparações da cannabis, conhecida popularmente como marijuana, o haxixe ou o skunk, possuem um longo histórico como drogas de abuso (Zuardi AW, 2006). Os efeitos típicos da cannabis são amnésia, sedação e sentimento de bem-estar descrito como “felicidade” (Hall W, 1998).

Na metade do século passado, Raphael Mechoulam et al. identificaram o D9-tetraidrocanabinol (D9-THC) como o principal constituinte psicoativo desta erva. Hoje em dia, sabe-se que a Cannabis Sativa contém mais de 60 substâncias, tais como canabidiol, canabinol e canabicromeno, denominados fitocanabinoides (Mechoulam R.,1970).

Sua natureza lipídica colocou um obstáculo significativo às experiências químicas, o que poderia explicar porque a descoberta dos fitocanabinoides ocorreu tardiamente em comparação com outros compostos naturais (como exemplo a morfina foi isolada do ópio no século^[a] XIX). A estrutura molecular sugeria como provável mecanismo de ação que o D9-THC exercesse seus efeitos primariamente por meio da alteração das características físico-químicas das membranas celulares. Com o avanço dos estudos, foram identificados sítios específicos de acoplamento dessas substâncias no cérebro dos mamíferos (Devane WA, 1988), seguidos por isolamento e caracterização das substâncias ligantes endógenas, denominadas endocanabinoides (Devane WA, 1992).

1. O sistema endocanabinoide cerebral

O sistema endocanabinoide compreende os receptores, os agonistas endógenos e o aparato bioquímico relacionado responsável por sintetizar essas substâncias e finalizar suas ações. Os receptores foram nomeados pela União Internacional de Farmacologia Básica e Clínica (International Union of Basic and Clinical Pharmacology - IUPHAR), de acordo com sua ordem de descoberta, como receptores CB1 e CB2 (Howlett AC,2002).

Ambos são receptores acoplados à proteína G. Dentro do sistema nervoso central, o CB1 está primariamente localizado nos terminais nervosos pré-sinápticos e é responsável pela maioria dos efeitos neurocomportamentais dos canabinoides. O CB2, ao contrário, é o principal receptor de canabinoide no sistema imune, mas também pode expressar-se nos neurônios. Os principais agonistas endógenos de CB1 e CB2  são os derivados do ácido araquidônico. A etanolamina araquidonoil foi o primeiro endocanabinoide caracterizado e apelidado de anandamida, do sânscrito ananda, que significa “felicidade” (Devane WA, 1988).

Posteriormente, o 2-araquidonoilglicerol (2-AG) foi também identificado (Mechoulam R,1995), seguido pela N-araquidonoildopamina (NADA), o éter 2-araquidonoilglicerol (noladina) e a O-araquidonoiletanolamina, também denominada virodamina (De Petrocellis L, 2009) Especificamente a anandamida pode ativar outros receptores além do CB1 e do CB2, por exemplo, o receptor vaniloide de potencial transitório tipo-1 (TRPV1), anteriormente denominado “receptor de capsaicina” (VR1), um canal iônico permeável a cátions (Ross RA, 2003) expresso nos terminais nervosos pós-sinápticos. Outros receptores canabinoides são o receptor 55 ligado à proteína G, anteriormente “órfão”, e os receptores ativados pelo proliferador de peroxisoma (PPAR). Além disso, foi identificado um sítio alostérico no receptor CB1, o que pode fornecer um alvo interessante para a intervenção farmacológica (Ross RA, 2007).

1. Mecanismo de ação dos endocanabinoides 

Os neurotransmissores clássicos, tais como a acetilcolina, os aminoácidos (ex. glutamato, GABA) ou as monoaminas (ex. dopamina, serotonina), preenchem os seguintes critérios: 1) os transmissores são sintetizados nos terminais pré-sinápticos a partir de precursores específicos e armazenados em vesículas sinápticas; 2) eles são liberados na fenda sináptica após um influxo de cálcio; 3) há mecanismos específicos para que finalizem suas ações, incluindo a captação e a degradação enzimática (Burnstock G, 2009) .

Estes critérios tornam os endocanabinoides neurotransmissores atípicos, que medeiam a transferência das informações dos terminais pós aos pré-sinápticos de uma forma retrógrada: os endocanabinoides são sintetizados sob demanda e não são armazenados em vesículas. A síntese ocorre nos neurônios pós-sinápticos após o influxo de cálcio e a subsequente ativação das fosfolipases (fosfolipase D no caso da anandamida e diaciglicerol lipase no caso do 2-AG) que convertem os fosfolipídeos em endocanabinoides (Piomelli D, 2003).

Eles parecem atingir imediatamente a fenda sináptica por meio da difusão livre ou assistida e se acoplar aos receptores CB1 pré-sinápticos (Egertová M, 1998).

Por meio de uma rede complexa de processos de sinalização intracelular, a ativação dos receptores CB1 resulta finalmente em uma diminuição no influxo de cálcio nos terminais axônicos e, dessa forma, na diminuição da liberação do transmissor. Ademais da ativação do CB1, a ativação dos receptores TRPV1 pela anandamida leva à despolarização aumentada das membranas pós-sinápticas. Portando, a ativação do CB1 e do TRPV1 parece exercer efeitos opostos. Assim como no caso dos neurotransmissores clássicos, as ações dos endocanabinoides são limitadas por um processo em duas etapas: internalização, seguida por catabolismo (Di Marzo V,1994).