O GENE RESPONSÁVEL PELA DOENÇA (OU OS GENES) E A FUNÇÃO DOS SEUS PRODUTOS GÊNICOS?

RESPOSTAS DA TAREFA

1. QUAL O GENE RESPONSÁVEL PELA DOENÇA (OU OS GENES) E A FUNÇÃO DOS SEUS PRODUTOS GÊNICOS?

A distrofia muscular de Duchenne e a distrofia muscular de Becker ocorrem por mutações no mesmo gene, o gene DMD. Ambas têm padrão de herança recessivo ligado ao cromossomo X (Xp21), o que implica que é mais comum em indivíduos masculinos, uma vez que apenas com um alelo recessivo para elas já as expressa.  

Gene responsável pela DMD (distrofia muscular de Duchenne) e DMB (distrofia muscular de Becker) foi identificado em 1987, localizado no braço curto do cromossomo X. A gravidade das doenças acima mencionadas não se relaciona simplesmente com a extensão da deleção ou duplicação, mas depende também do local da proteína que é afetado.

A DMD e DMB são causadas por mutações num único gene

Produto gênico é o material bioquímico, seja ARN ou proteína, resultado da expressão do gene.

O produto gênico do gene DMD é a produção da proteína distrofina, logo, problemas relacionados a esse gene causam a não produção de distrofina ou em quantidade insuficiente para o indivíduo. A distrofina em conjunto com outras proteínas, forma um complexo importante para a manutenção da integridade da membrana da célula muscular. Ou seja, distrofina é essencial para o citoesqueleto da célula.

1. Distrofia muscular de Duchenne (DMD)

Gene afetado: DMD

Herança: padrão de herança recessiva ligada ao cromossomo X

Produto Gênico: produção da proteína distrofina.

 Localização cromossômica: Xp21

A distrofia muscular de Duchenne é a forma mais comum e a mais severa em patogenia entre as distrofias musculares.

Na distrofia muscular de Duchenne os pacientes possuem mutações no DMD que causam a terminação precoce de sua tradução, o que acarreta na não produção da proteína. Deleções (perda de DNA) e duplicações (ganho de DNA) no gene DMD são responsáveis pela doença em aproximadamente 70% dos pacientes.

Na maioria dos casos de DMD, a mutação responsável pela doença foi herdada da mãe do paciente que é geralmente assintomática. Mulheres portadoras de mutação no gene DMD têm, em cada gestação, 50% de chance de transmitir esta alteração os filhos, o que significa que podem ter tanto um menino afetado (25%), como uma menina portadora (25%). Esta, por sua vez, poderá transmitir a mutação a seus descendentes.

Mesmo que a mulher possua o gene DMD defeituoso, que ocasionaria na doença, ela não irá manifestar os sintomas por que o gene normal do outro cromossomo X irá fazer a compensação em termos de produção da distrofina. Portanto mulheres heterozigóticas são portadoras do gene para distrofia muscular de Duchenne. Porém, todos os homens que recebem o gene defeituoso terão a doença já que possuem apenas um cromossomo X.

1. Distrofia Muscular de Becker

Gene afetado: DMD

Herança: padrão de herança recessiva ligada ao cromossomo X

Produto Gênico: produção da proteína distrofina.

Localização cromossômica: Xp21.2

 A distrofia muscular de Becker é uma distrofia mais leve e de efeito mais tardio em relação ao aparecimento dos sintomas e mais rara que a DMD.

Na distrofia muscular de Becker, há a produção de distrofina ao contrário da DMD, porém não em quantidade suficiente e com tamanho menor devido a deleções. Todas as filhas de homens afetados serão portadoras da mutação, mas geralmente assintomáticas, porém não é impossível a manifestação de sintomas clínicos em variados graus.

1. QUAL O MECANISMO MOLECULAR RESPONSÁVEL POR GERAR A DOENÇA GENÉTICA, OU SEJA, QUAL A PATOGENIA DA DOENÇA GENÉTICA?

1. Distrofia muscular de Duchenne

Mecanismo molecular:

• DELEÇÃO (De um ou muitos éxons no gene da distrofina).
• DUPLICAÇÕES
• REARRANJOS (39,8% são mutações sem sentido)
• Mais de 20% dos casos são mutações novas, “mutações de novo “.

A distrofia muscular de Duchenne é uma doença de degeneração progressiva dos músculos. Devido a não produção ou produção insuficiente da proteína distrofina que esta presente no citoesqueleto das células musculares.

Patogenia da distrofia muscular de Duchenne

O aparecimento dos sintomas se inicia logo na primeira infância.  E entre as distrofias, a DMD é a mais comum e severa aos afetados e sua progressão é muito mais rápida que a de Becker.

Os pacientes com DMD apresentam dificuldades motoras antes mesmo dos 3 anos de idade, na primeira infância, dificuldades para levantar se manter se em pé e também no caminhar devido a fraqueza muscular simétrica e progressiva. 

Apresentam quedas constantes e marcha descompassada levando a necessidade da utilização de cadeira de rodas aos 12-13 anos na maioria dos casos. Perda da capacidade da marcha autônoma.

O comprometimento muscular é simétrico com início pelos músculos de membros inferiores, como os da cintura pélvica (quadril e pernas), e conforme o quadro vai progredindo os membros superiores também são afetados. Após isso, desenvolvem contraturas nas articulações e graus de escoliose e acentuação da lordose lombar. Se observa também a hipertrofia das panturrilhas e o conhecido “andar de pato”.

Desenvolvem problemas respiratórios recorrentes de alterações nos músculos do diafragma. Este é o motivo da insuficiência respiratória apresentada nos indivíduos com DMD e não problemas nos pulmões como muitos acreditam.

A musculatura do coração também é atingida pela falta de distrofina, o que resulta em insuficiência cardíaca, cardiomiopatia dilatada (DCM) com insuficiência cardíaca congestiva.

A partir de um certo estágio da doença o paciente precisa de inúmeros cuidados específicos para conseguir sobreviver. A expectativa de vida destes é bem diminuída e a qualidade é bem difícil devido debilitação do organismo do paciente.