O Capítulo Carcinogênese Química

Capítulo 8: carcinogênese química

O câncer é uma doença que envolve mutação, proliferação e crescimento celular anormal. Múltiplas causas para o desenvolvimento do câncer têm sido estabelecidas ou sugeridas, incluindo agentes infecciosos, radiação e substâncias químicas.

Definições

• Neoplasia: Novo crescimento ou crescimento autônomo do tecido.
• Neoplasma: A lesão resultante da neoplasia.
• Lesões benignas: Lesões caracterizadas por proliferação expansiva, frequentemente exibindo baixas taxas de
• proliferação e que não invadem os tecidos circundantes.
• Lesões malignas: Lesões de crescimento invasivo, capazes de metástases para outros tecidos e órgãos.
• Metástase: Crescimento secundário derivado de uma neoplasia maligna primária.
• Tumor: Lesão caracterizada por edema ou aumento do tamanho, pode ou não ser neoplásica.
• Câncer: Neoplasia maligna.
• Carcinógeno: Um agente físico ou químico que causa ou induz neoplasia.
• Genotóxico: Carcinógenos que interagem com o DNA resultando em mutação.
• Não genotóxicos: Carcinógenos que modificam a expressão gênica, mas não causam danos ao DNA.

Múltiplas etapas da carcinogênese

Iniciação: Consiste em um processo rápido e irreversível resultante da ação mutagênica de um carcinógeno. Agentes químicos e físicos que interagem com componentes celulares durante essa etapa são conhecidos como agentes iniciantes ou iniciadores.

Uma vez que as células iniciadas são formadas, seu destino aponta para várias direções possíveis:

• A célula iniciada pode permanecer estática (não proliferar);
• A célula iniciada pode ter adquirido mutações incompatíveis com a viabilidade e/ou funções normais, podendo, assim, ser eliminada por mecanismos apoptóticos;
• A célula pode iniciar o ciclo de divisão celular e proliferar.

Promoção:

A segunda etapa da carcinogênese envolve a expansão clonal das células iniciadas para o desenvolvimento de lesões pré-neoplásicas. A promoção é reversível quando se remove o estímulo promotor, e as lesões pré-neoplásicas podem, então, regredir a células únicas iniciadas. Agentes promotores geralmente apresentam efeitos órgão-específicos; o agente promotor do fígado, por exemplo, o fenobarbital, não irá atuar como agente promotor na pele ou em outros tecidos.

Progressão: A progressão envolve a conversão de lesões pré-neoplásicas em neoplásicas, ou seja, em câncer. A etapa de progressão é irreversível na formação de neoplasias, sejam benignas ou malignas. Nessa etapa, as células param de responder aos estímulos de controle de crescimento, e ocorre proliferação celular autônoma.

Mecanismos de ação de carcinógenos químicos

 O desenvolvimento de neoplasias requer dois grandes eventos: a formação de células mutadas e iniciadas e a proliferação celular seletiva dessas células para formar a neoplasia. Substâncias químicas que induzem o câncer têm sido classificadas em duas categorias: carcinógenos genotóxicos e carcinógenos não genotóxicos.

Carcinógenos genotóxicos: são agentes iniciantes que causam danos ao DNA.

Carcinógenos diretos: são moléculas eletrofílicas altamente reativas que podem se ligar e interagir com moléculas nucleofílicas, como o DNA.

Carcinógenos genotóxicos indiretos: são substâncias químicas que precisam ser metabolizadas para se tornarem carcinogênicas. Carcinógenos finais são as espécies quí- micas que causam mutação e transformação neoplásica.

Mutagênese: A mutagênese pode ser resultado de erro de leitura do DNA ou quebra das fitas de DNA.

Danos causados por alquilantes eletrofílicos: Substâncias eletrofílicas podem formar ligações covalen- tes com moléculas nucleofílicas. Nucleófilos estão presentes não somente nas bases de DNA, como também no esqueleto fosfodiéster. Assim, carcinógenos eletrofílicos podem atuar em diferentes locais do DNA causando diferentes danos. Outra modificação comum no DNA é a hidroxilação de ba- ses do DNA.

Reparo do DNA: O desenvolvimento de câncer após a exposição a carcinó- genos químicos é um evento relativamente raro devido à capa- cidade que as células têm de reconhecer e reparar os danos no DNA.

Reparo do DNA: para que o processo de carcinogênese ocorra, é preciso a persistência do aduto formado e a habilidade da célula de reparar o DNA, ou seja, a célula possui uma capacidade de reconhecer e reparar os danos causados após a exposição ao carcinógeno. Se esse reparo ocorrer antes da divisão celular, não haverá o desenvolvimento do câncer.

Mecanismos de reparo do DNA: o reparo dos danos ao DNA pode ser feito através de vários mecanismos.

Reparo de pareamento incorreto: geralmente, as mutações espontâneas são alteração de uma única base da sequência de DNA. A falha da extensão do corte será corrigida por enzimas DNA polimerases e DNA ligases.

Reparo por excisão: nesse caso, os danos são corrigidos por proteínas que se deslizam sobre a dupla fita para reconhecer irregularidades na estrutura dupla-hélice.

Recombinação homóloga: a informação do cromossomo homólogo intacto é usada para reparo da quebra da dupla fita do DNA não corrigido pela ligação de extremidades não coesivas. Em organismos multicelulares, o mecanismo de reparo usado é a recombinação não homóloga que envolve a ligação das extremidades terminais de duas moléculas de DNA.

Classes de carcinógenos genotóxicos:

Hidrocarbonetos poliaromáticos: são encontrados em grandes quantidades em alimentos grelhados com carvão, na fumaça de cigarros, e após a combustão do diesel.

Agentes alquilantes: representam uma importante classe de carcinógenos químicos. Podem atuar como agentes genotóxicos diretos ou agentes genotóxicos indiretos.

Aminas aromáticas e amidas: as aminas aromáticas são metabolizadas por enzimas nas fases de hidrólise, redução, oxidação pelo citocromo P450 gerando metabólitos hidroxilados e na fase de conjugação.