Principais Alterações Imunológicas Decorrentes da Infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV)

Principais Alterações Imunológicas decorrentes da Infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).




PATOGÊNESE E IMUNIDADE
A redução no sangue do número de LT-CD4+ é o fenômeno que constitui uma das principais características da doença causada pelo HIV. Nas fases finais de progressão da AIDS, no entanto, instala-se completo desequilíbrio das defesas do organismo, atingindo praticamente todos os setores do sistema imunológico.

I. Infecção Aguda

O comportamento do número de LT-CD4+ constitui, até o momento, o melhor indicador dos eventos que se desenvolvem após a infecção inicial pelo HIV.
Depois de ocorrer a infecção aguda (conhecida também como infecção primária ou primoinfecção), verifica-se no sangue periférico rápida diminuição do número de LT-CD4+, em paralelo com o aumento da viremia plasmática.
À medida que a viremia diminui, há restabelecimento do número de LT-CD4+, que se estabiliza geralmente em taxas menores que as existentes antes da infecção primária.
Clinicamente, pode observar-se o aparecimento de manifestações semelhantes às da síndrome da mononucleose infecciosa, caracterizada por:
1. febre
2. linfadenomegalia
3. hepatomegalia
4. faringite
5. achados menos comuns: - exantema,
- esplenomegalia
- evidências da instalação de infecções oportunistas (candidíase oral, candidíaseesofágica, pneumocistose etc.)
Parece haver relação entre a intensidade da viremia plasmática, a diminuição numérica de LT-CD4+ no sangue e o aparecimento de sintomas na fase aguda da infecção pelo HIV.
Portanto, a presença de doenças oportunistas ocorreria em casos nos quais a redução do número de LT-CD4+ no sangue atingisse níveis críticos.
A redução dramática do número de LT-CD4+ no sangue, na infecção aguda pelo HIV, deve envolver a destruição pelo efeito citopático direto do vírus ou a redistribuição de LT-CD4+ circulantes para outros órgãos linfóides, ou ambas. Na fase aguda da infecção pelo HIV são encontrados vírus indutores ou não de sincício, o que poderia retratar a ocorrência de viremia com a presença de diferentes linhagens do vírus transmitidas ao hospedeiro.
Esse fato só é novamente observado nas fases finais da doença, quando a viremia plasmática atinge taxas semelhantes às observadas durante a infecção aguda. Um a três meses depois da infecção aguda começam a serem detectáveis no sangue os anticorpos contra o HIV, fenômeno conhecido como soroconversão, que está associado à resolução dos sintomas da fase aguda da doença e à redução da viremia plasmática.

II. Latência Clínica
Após a infecção aguda, segue-se período caracterizado pela ausência de sintomas e sinais. Entretanto, o número de LT-CD4+ no sangue vai sofrendo reduçãoprogressiva, numa velocidade que varia de indivíduo para indivíduo.
Cerca de 50% das pessoas com infecção pelo HIV já sofreram consequências da redução quantitativa de LT-CD4+ no sangue a patamares críticos, até 11 anos depois de ocorrida a primoinfecção.



III. Mecanismos de Depleção de Linfócitos T CD4+

Vários mecanismos têm sido postulados para explicar a depleção progressiva de LT-CD4+ que ocorre no decorrer da infecção: pelo HIV. O efeito citopático direto do vírus, levando à destruição de LT-CD4+, é o mecanismo mais óbvio, mas esbarra na evidência de que o HIV é detectado apenas na minoria ás LT-CD4+ presentes no sangue, o que não seria suficiente para promover o seu contínuo declínio.
O que de fato ocorre é um equilíbrio dinâmico, segundo o qual milhões de LT-CD4+ são destruídos por dia, ao mesmo tempo em que se forma número maior de partículas virais do que o destruído pelo sistema imune do hospedeiro. Infelizmente, por causa de mutantes virais eles escapam da ação do sistema imune, novas células são infectais e o ciclo vicioso se reinicia.

IV. Disfunções Setoriais do Sistema Imunológico

Além da diminuição quantitativa no sangue de LT-CD4+, ocorrem distúrbios em todos os setores do sistema imunológico.
Antes mesmo de haver queda significativa de LT-CD4+, verificam-se alterações na sua função, com perda progressiva de suacapacidade de reação a antígenos de memória (antígenos pelos quais o organismo foi anteriormente sensibilizado), diminuição na resposta de hipersensibilidade tardia e alteração na capacidade de produzir citocinas responsáveis pela sinalização para outras células do sistema imune.
Os LT-CD8+ também sofrem alterações funcionais durante a infecção pelo HIV.
Na fase aguda, há também diminuição quantitativa dos LT-CD8+, menos intensa do que acontece com os LT-CD4+, com recuperação das taxas normais depois de três a quatro semanas e manutenção de queda progressiva com o passar dos anos.
Com a redução numérica mais lenta dos LT-CD8+, acaba ocorrendo inversão na relação de LT-CD4+/LT-CD8+, fato que constituiu uma das principais características observadas na fase inicial da AIDS.
A razão pela qual o número de LT-CD8+ também diminui ainda não é bem conhecida.
A imunidade humoral sofre desequilíbrio progressivo à medida que evolui a infecção pelo HIV.
Ocorre ativação de linfócitos B, levando à produção muitas vezes descoordenada e exagerada de anticorpos, principalmente contra componentes do envelope viral; algumas vezes, no entanto, observa-se ativação de mecanismos de autoimunidade.
Como consequência, podem-se desenvolver manifestações secundárias à presença de excesso de anticorpos, tais como a púrpura trombocitopênica imunológica e a proliferação delinfócitos B, com o aparecimento de linfomas não-Hodgkin.
Esses linfomas - particularmente o linfoma primário do sistema nervoso central parecem também estar relacionados com a infecção pelo vírus Epstein-Barr ou por outro tipo de herpes vírus.
As células NK (natural-killer) são linfócitos que expressam em sua superfície a proteína CD 16 e são responsáveis pelo reconhecimento e eliminação de células tumorais e infectadas por vírus. Estudos recentes sugerem que o número de células está diminuído na infecção pelo vírus HIV-1e, com significado ainda mais importante, apresentam sua capacidade de reconhecimento e eliminação prejudicadas.

V. Compartimentalização do Sistema Imunológico e Progressão da Imunodeficiência
Atualmente se reconhece que a resposta imunológica, tanto celular como humoral, passa pelo controle dos linfócitos T auxiliares.
Existem dois tipos fundamentais de LT-auxiliar:
1. auxiliar-1: Thelper1 ou Th1
2. auxiliar-2: Thelper2 ou Th2
Th1: Ambos, Th1 e Th 2. provêm de uma célula comum, o Th virgem. Quando Th virgem sofre ação da IL-12, produzida por macrófagos, diferencia-se em Th1:
o produz interleucina-2 e interferon-gama
o executa a resposta imunológica mediada por células (hipersensibilidade tardia e ativação de macrófagos);
Th2: Ambos, Th1 e Th 2. provêm de uma célula comum, o Th virgem. Quando Th virgem sofre ação da IL-4,diferencia-em Th2:
o produz IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10
o participa na produção de anticorpos (imunidade humoral);
Esses dois sistemas devem funcionar em total harmonia, estabelecendo um equilíbrio entre as respostas celular e humoral.
Algumas situações são condicionadas por esse reequilíbrio, tal como a reativação da tuberculose e os quadros de hipersensibilidade, quando há diminuição da resposta Th1, em detrimento de aumento da resposta Th2.
Na infecção pelo HIV há desequilíbrio entre as respostas de Th 1 e Th2, que contribui para a desregularização do sistema imunológico e para a progressão da infecção assintomática pelo HIV para AIDS.
Isso ocorre por causa de mudança da resposta predominante de Th1, no início da infecção para predominância da resposta de Th2, na fase final doença. Esses fatos são concordantes com os achados observados na progressão para AIDS, quando ocorre diminuição na concentração sérica de IL-2 e interferon-gama concomitante, aumento da concentração sérica de IL-4 e IL-10.
Muitos indivíduos expostos ao HIV, ainda soronegativos, apresentam forte resposta de Th1 aos antígenos do vírus.

VI. Patobiologia da Infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana
Tal como citamos, na infecção aguda pelo HIV ocorre intensa viremia.
No entanto, ela é transitória, sofrendo acentuada redução com o desaparecimento das manifestaçõesclínicas da infecção aguda, instalando-se em seguida o período de latência clínica.
Para onde vai a elevada carga viral da infecção aguda?
Provavelmente, grande parte dos vírus é destruída por mecanismos de imunidade celular, mas uma parte deles parece proteger-se, abrigando-se nas células do sistema mononuclear-fagocitário, aonde vão desenvolver-se os fenômenos seguintes da progressão da doença.
A principal célula envolvida nesse mecanismo é a célula dendrítica folicular (CDF), encontrada nos linfonodos, que constitui uma das principais células apresentadoras de antígeno capaz não só de ativar os linfócitos T como também de iniciar a resposta imunológica às viroses e a outros antígenos.
Por isso, também expressa a molécula CD4 em sua superfície, podendo ser alvo de infecção pelo HIV. Apesar de existirem dados conflitantes sobre o papel dessas células na manutenção da infecção pelo HIV, Fox e Cottler-Fox propuseram um modelo no qual as CDF seriam o principal reservatório desse vírus.
Essa sugestão está de acordo com o fato - observado após a viremia plasmática inicial - de os linfonodos ficarem repletos de partículas virais, que só diminuem com o aparecimento das manifestações da AIDS, quando o linfonodo já está despovoado e a viremia plasmática sofre aumento progressivo, alcançando taxas novamente semelhantes às encontradas durante a infecção aguda.VII. Sobreviventes a Longo Prazo
Para a compreensão da patogênese da infecção pelo HIV, geralmente se dá atenção especial aos estudos em que são incluídos casos nos quais há progressão da doença, com o aparecimento das manifestações que caracterizam a AIDS.
No entanto, não se deve esquecer de analisar a situação na qual o organismo parece conseguir controlar a infecção, ou seja, quando obtém sucesso no combate ao vírus, configurando-se o grupo dos sobreviventes de longo prazo (long-term survivors). Esse grupo de indivíduos é constituído por casos em que a infecção pelo HIV foi bem documentada há mais de oito anos (em alguns, há até 16 anos), sem que tenha ocorrido o aparecimento de sintomas ou sinais da doença, mantendo-se preservado o sistema imunológico, com persistência no sangue de número normal de LT-CD4+,sem o emprego de medicamentos antirretrovirais.
Essa situação parece resultar de uma série de fatores.
Verifica-se a presença de baixa carga viral (correspondente à quantificação da viremia e das células mononucleares infectadas no sangue), a linhagem do HIV apresenta baixa virulência e a resposta imunológica do indivíduo é eficaz, com predomínio da resposta Th1 e intensa resposta de LT-CD8+ à infecção viral.
Além disso, verificou-se que esses indivíduos apresentam boa resposta citotóxica de LT-CD8+ contra vários antígenos virais.

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