Farmacogenética do tratamento de diabete melito

FARMACOGENÉTICA DO TRATAMENTO

DE DIABETE MELITO

1- INTRODUÇÃO

A diabete melito é uma doença caracterizada por deficiência ou resistência a insulina que leva a complicações micro e macrovasculares graves. A diabete tem alta prevalência no mundo e, atualmente, acomete mais de 150 milhões de pessoas. A diabete é classificada em tipo1 e tipo2, de acordo com a etiologia que é multifatorial. Fatores genéticos têm um papel importante em várias formas de diabete, mas a herança é complexa e interage com fatores ambientais. Otratamento é instituído de acordo com o tipo de diabete e compreende a administração de insulina ou hipoglicemiantes orais. A resposta a esses agentes terapêuticos também é influenciada por fatores genéticos e ambientais. Nesta revisão são descritos os determinantes genéticos da resposta farmacológica na diabete.

2- TIPOS DE DIABETE MELITO

A diabete melito tipo 1 (DM1) é uma doença heterogênea caracterizada por uma insuficiência absoluta de insulina causada por destruição autoimune das células-b do pâncreas em indivíduos geneticamente predispostos a doença.Representa 5 a 10% dos casos de diabete e é mais comumente diagnosticada em crianças e adolescentes (75% dos casos). A DM1 se apresenta nas formas clássica, silenciosa e cetoacidose diabética. O tratamento da DM1 visa normalizar a glicemia e a hemoglobina glicada (HbA1c) e prevenir a cetoacidose diabética e a hipoglicemia, procurando manter o desenvolvimento orgânico normal e controlar e prevenir as complicações micro e macrovasculares da doença.

A DM1 tem etiologia multifatorial com fortes componentes genéticos e ambientais. Os componentes ambientais compreendem a exposição a agentes virais (ex, enterovirus, rubéola e outros), toxinas ambientais (ex., nitrosaminas) ou alimentos (ex., exposição precoce a proteínas do leite de vaca, cereais, glúten ou soja)A DM1 não tem um padrão mendeliano de herança.

Os principais determinantes genéticos de susceptibilidade à DM1 são os genes do complexo dos antígenos leucocitários humanos (HLA) que participam

na apresentação de antígenos e representam 40- 60% da susceptibilidade genética. Os locos predominantes são HLA DR (DR3/DR4) e DQA (DQA/DQB) que contribuem para 50% de risco de DM1.

Muitos outros locos e genes candidatos localizados na maioria dos cromossomos têm sido associados com a susceptibilidade ou a resistência a DM1, tais como genes da enzima conversora de angiotensina (ACE), apolipoproteina E (APOE), glicoquinase (GCK), fator de crescimento insulina-símile 1 (IGF1), insulina (INS), receptor de proliferador de peroxissoma ativado g(PPARG), entre outros.

A diabete tipo 2 (DM2) é uma síndrome heterogêneaque resulta de deficiência na secreção de insulina pelas células-b do pâncreas e hiperglicemia por aumento das gliconeogenese hepática devido a resistência à insulina no músculo esquelético. A DM2 éuma doença multifatorial com complexa interação entre fatores genéticos e ambientais que influenciam uma série de fenótipos intermediários (ex., massa de células-b, secreção de insulina, ação de insulina, distribuição de gordura, obesidade).

Os determinantes genéticos da DM2 monogênica são conhecidos e estão associados com o inicio precoce da diabete. A diabete mitocondrial é outra forma de DM2 causada por mutações no DNA mitocondrialque levam a diminuição da fosforilaçãooxidativa. As formas poligênicas da DM2 são mais difíceis de determinar porque resultam de combinações de alterações em múltiplos genes.

3- TRATAMENTO DA DIABETE MELITO

O controle glicêmico é fundamental para a prevenção de complicações micro e macrovasculares da diabete e pode ser realizado pela administração de hipoglicemiantes.

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Quadro I. Caracteristicas clínicas de dois subgrupos de MODY

Características Clínicas

MODY2 Outros MODY

GlicoquinaseHNF1a (MODY3), HNF1b (MODY5), HNF4a (MODY1)

Início Nascimento Adolescência/adulto jovem

Hiperglicemia Estável Progressiva

Tratamento Dieta 1/3 dieta, 1/3 hipoglicemiantes orais, 1/3 insulina

ComplicaçõesRarasFreqüentes

MODY: Maturity Onset Diabetes of the Young.

Quadro II. Tipos de diabete melito associados com variantes do gene Kir6.2 (KCNJ11)

Tipos Variantes

Gravidade Gravidade

clínica funcional

Diabete melito tipo 2 E23K + +

TNDM G53S, G53R, I182V + +

PNDM isolada R201H, Y330C, Y330S, R50Q, R50P ++ ++

DEND intermediaria V59M, R201C +++ +++

Sindrome DEND Q52R, V59G, C166Y, C166F, 296V ++++ ++++

PNDM: diabete melito neonatal permanente.

Síndrome DEND: síndrome de retardo no desenvolvimento, eplepsia e diabete neonatal.

TNDM: diabete melito neonatal transitória

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Farmacogenética da diabete melitoglicemiantes orais ou insulina. A HbA1c é o marcador principal para avaliação do controle glicêmico e deve ser mantida abaixo de 7%, segundo a Associação Americana de Diabetes.

Os hipoglicemiantes orais são fármacos utilizados no tratamento da DM2 e são classificados como biguanidas, sulfoniluréias, meglitinidas, e tiazolidenedionas

e acarbose32.

As biguanidas, como a metimorfina, atuam nostecidos hepático, muscular eadiposo por diferentes mecanismos, melhorando a função das células-b do

pâncreas e a resistência insulínica31,32. A metimorfinadiminui a produção hepática e aumenta a captação muscular de glicose pelo acoplamento a AMP quinase, enzima