A Deficiência Intelectual (DI)

A deficiência intelectual (DI) é um transtorno caracterizado por limitações na função intelectual e no comportamento adaptativo, com uma prevalência estimada de 1,14% entre crianças de 3 a 17 anos. Anormalidades genéticas são as principais causas de DI entre várias etiologias conhecidas. Como a prevalência de DI entre meninos é maior do que meninas. A crescente utilização clínica de métodos de sequenciamento de próxima geração facilitou a identificação de um número crescente de genes causadores para XLID

Uma pesquisa recente identificou HCFC1 (MIM # 300019) como uma causa de acidemia metilmalônica combinada ligada ao X e hiper-homocisteinemia, tipo CblX (MIM # 309541). O HCFC1 é um co-regulador transcricional envolvido em muitos processos celulares, incluindo a função respiratória mitocondrial e a proliferação celular. A proteína HCFC1 contém 2.035 resíduos de aminoácidos e consiste em cinco domínios kelch, domínios de fibronectina tipo III, domínios proteolíticos de HCF e domínios de ligação de proteínas. As variantes patogênicas que afetam o domínio Kelch do HCFC1, portanto, mimetizam a acidemia metilmalônica combinada e a hiper-homocisteinemia, tipo. Embora os pacientes com transtorno relacionado ao HCFC1 tenham desarranjo metabólico mais leve em comparação com o tipo CblC, eles também exibem atraso no desenvolvimento (DD) e características dismórficas [ 12 , 14 , 15 ]. Estudos recentes também mostraram que variantes patogênicas em outros domínios do HCFC1foi possível identificar e estudar pacientes com deficiência intelectual e sem as anormalidades metabólicas

Este artigo apresenta uma família de três gerações com XLID causada por uma nova variante de sítio de splice no gene HCFC1 . Também revisamos os genótipos e fenótipos de pacientes previamente. Curiosamente, duas mulheres portadoras neste pedigree também exibiram DD ou dificuldades de aprendizagem, o que, até onde sabemos, não foi relatado anteriormente. Nenhum dos pacientes afetados nesta família apresentou acidemia metilmalônica ou hiper-homocisteinemia. Nossos dados também apóiam a presença de vias não metabólicas para DI nessa condição.

Paciente IV-1

Nosso paciente índice (Paciente IV-1)  é um homem misto de ascendência afro-americana e libanesa / italiana que apresentou aos 5 meses de idade com baixo ganho de peso e características dismórficas. Ele nasceu com 38 semanas de gestação por parto vaginal espontâneo de uma mãe de 22 anos. A gravidez foi complicada por polidrâmnio. Foi internado no sexto dia de vida por infecção por Klebsiella do trato urinário (ITU). Aos 2 meses de idade, ele apresentou um segundo episódio de ITU por Klebsiella e foi diagnosticado refluxo vesicoureteral de grau 3 bilateral e micropênis. Apresentou dificuldade para engatinhar, falar, andar, problemas snnsoriais, constipação

 Apresentava hipertelorismo com pregas epicânticas, orelhas em concha, ponte nasal baixa e larga, lábios carnudos e boca alargada (fig.  1B ), micropênis e hipertonia generalizad

Paciente IV-2

O paciente IV-2 é meia-irmã do paciente IV-1 que apresentou DD leve aos 10 meses de idade. Ela nasceu com 39 semanas de gestação por parto vaginal espontâneo. O curso perinatal e neonatal não foi complicado. Ela tinha dificuldades para dormir e exibia hipersensibilidade sensorial. Ela exibia características dismórficas menores, incluindo braquicefalia, ponte nasal deprimida, testa larga e narinas salientes. Ela também exibiu um tremor nas mãos e nos braços e movimentos repetitivos da cabeça aos ombros com hipertonia leve nas extremidades inferiores.  revelou pelos pubianos com ligeira hiperpigmentação dos lábios, que foram interpretados com base na investigação hormonal normal como pelos pubianos benignos da infância. Avaliações metabólicas, incluindo homocisteína, ácido metilmalônico, níveis de vitamina B12 e aminoácidos séricos, também foram essencialmente normais.

Paciente IV-3

O paciente IV-3 é meio-irmão do paciente IV-1. Ele foi diagnosticado no pré-natal com tetralogia de Fallot e atresia pulmonar (TOF / PA) e nasceu com 37 semanas de gestação por parto vaginal espontâneo sem complicações. A gravidez foi complicada por infecção pelo vírus do herpes materno tratada com Valacyclovir, status de estreptococo do grupo B positivo necessário antibióticos e uso de tabaco. Um ecocardiograma pós-natal confirmou TOF / PA com as principais artérias colaterais aortopulmonares. Devido à instabilidade cardiorrespiratória, foi submetido a cateterismo cardíaco  e colocação de stent que melhorou seu quadro. Além de complicações cardíacas, ele teve má alimentação e crescimento, o que exigiu alimentação por sonda nasogástrica. Aos 21 meses, ele teve uma convulsão febril complicada e sua ressonância magnética do cérebro revelou ventrículos proeminentes, adelgaçamento leve da substância branca mais pronunciado nos lobos parietal e occipital e aumento do sinal de T2 no lobo occipital esquerdo. Ponte nasal larga e raiz nasal espessa, nariz tubular, narinas alargadas, orelhas grandes e giradas posteriormente e micrognatia. Avaliações metabólicas, incluindo amônia, lactato, acilcarnitinas e carnitina livre, ácidos orgânicos na urina, aminoácidos séricos totais, foram normais.

Paciente III-2

O paciente III-2 é a mãe do probando e seus dois irmãos afetados (paciente IV-1, IV-2 e IV-3). Ela tem 28 anos e tem problemas de saúde mental, depressão, transtorno de personalidade e TAMBÉM diagnosticada com transtorno bipolar. Ela teve algumas dificuldades de aprendizagem na escola. Ela tinha uma longa história de constipação, encoprese e foi submetida a colecistectomia. Ela tinha um histórico de infecções de ouvido crônicas que exigiam adenoidectomia e colocação de tubos de ouvido. Ela foi descrita como um bebê com cólicas. A mãe do paciente (II-2), que é portadora obrigatória, é saudável, exceto hipertensão. Irmã do paciente (III-4), que é portadora do HCFC1 familiarvariante, é saudável e teve marcos de desenvolvimento normais. Seu filho (IV-4) foi diagnosticado com “paralisia cerebral” e apresenta atraso no desenvolvimento e deficiência intelectual, que foram atribuídos a lesão cerebral no nascimento; no entanto, ele não teve nenhum teste genético. O pai do paciente (II-1) tem depressão e transtorno bipolar.