O Metabolismo Integrado

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CCS – Faculdade de Farmácia

Disciplina: Metabolismo Integrado Noturno (FFI-311)

Docentes: David Majerowicz e Jair Machado Espíndola Netto

ESTUDO DIRIGIDO METABOLISMO INTEGRADO

ED 01

Discente: Glaucia Paula de Souza / DRE: 112200879

1. O GLP-1 é uma incretina (substancia capaz de regular o metabolismo da glicose) secretada como hormônio pelo intestino, este possui propriedades como: aumento da cardioproteção e neuroproteção, diminuição do apetite, da produção de glicose pelo fígado e do glucagon e aumento da insulina, tal potencial pode ser explorado para fármacos com o objetivo de tratar a síndrome metabólica. Este peptídeo tem sua liberação estimulada por secretagogos como glicose, proteínas e lipídios e é capaz de induzir a liberação de insulina pelo pâncreas e suprimir a liberação de glucagon, tendo assim ação anti-hiperglicêmica potente, também parece ser regulado predominantemente pelos níveis de glicemia, já que no estado de jejum o GLP-1 não é estimulado, não causando assim uma hipoglicemia. Os seus níveis se encontram diminuídos em pacientes de Diabetes tipo II e seu aumento resultaria em uma melhora da hiperglicemia, sendo então um alvo farmacológico para o tratamento dessa síndrome. Porém, uma das limitações para seu emprego como medicamento é seu tempo de ½ vida, o GLP-1 endógeno possui ½ vida de aproximadamente 3 minutos, período muito curto para manutenção da glicemia em níveis normais em um individuo Diabético, outra barreira é sua degradação pela enzima dipeptidil peptidase 4 (DPP-IV) que ocorre de maneira rápida. Há então pelo menos duas formas de fazer com que as propriedades o GLP-1 sejam usadas para o tratamento de Diabetes do tipo II: um análogo de GLP-1 que possua modificações estruturais que possam conferir resistência à degradação pela DPP-IV e/ou um inibidor da enzima DPP-IV, que prolongaria o tempo de ½ vida do GLP-1, e portanto, prolongaria também seus efeitos.

1. Se a levedura tiver pelo menos 4 vezes menos concentração de glicose, ela não faz fermentação. Faz respiração direto. O processo que parece ser importante para se viver mais ou menos tempo está relacionado ao fato da levedura utilizar ou não as mitocôndrias (ativadas na respiração). Então, a importância da restrição calórica está envolvida com a ativação mitocondrial. A levedura que faz respiração (e, portanto, utiliza as mitocôndrias), viverá 3 vezes mais do que aquela que faz fermentação. (????????)

1. O DNA é danificado milhares de vezes durante cada ciclo celular e os danos devem ser reparados. As proteínas BRCA1, BRCA2 e PALB2 são importantes para a reparação de quebras de DNA de cadeia dupla, para reparar algum erro de combinação. Quando o gene para qualquer uma dessas proteínas é mutado, a mudança pode levar a erros de reparação de DNA que pode eventualmente causar câncer. Quando sujeito a danos suficiente de uma só vez, o gene alterado pode provocar a morte das células. A PARP é uma proteína importante para a reparação de quebras de cadeia simples (‘’cortes’’ no DNA). Se esses ‘’cortes’’ não reparados persistem até o DNA ser replicado, (que deve preceder a divisão celular) a própria replicação pode causar quebras de cadeia dupla. Então induzir PARP seria um alvo eficaz no tratamento de tumores. (?????)

1. O que ocorre é que, quando cultivadas em menos açúcar, as leveduras são obrigadas a fazer respiração ao invés de fazer fermentação. O processo envolvido que as fazem viver mais tempo é a utilização das mitocôndrias. A ativação mitocondrial faz as leveduras viverem 3 vezes mais do que as que fazem fermentação e não estão com as mitocôndrias ativadas.  Na restrição calórica, também há a ativaçao de AMPK, que ativa SIRT 1, que por sua vez ativa PGC 1α. Esta está envolvida na ativaçao do metabolismo oxidativo e aumentam a proteção contra o stress oxidativo (geram menos radicais livres). E além disso, também ativam as mitocôndrias. Tanto que, sem AMPK, a levedura morre mais cedo. A AMPK está envolvida com a restrição calórica. Além disso, na restrição, a ATPase vacuolar fica ativada, e a mitocôndria também; logo, a levedura vive mais. Resumidamente, tudo está em torno da ativação ou não das mitocôndrias para a levedura viver mais. (?????)

1. O GLP-1 possui efeitos em diferentes tecidos:

Ação do GLP-1 nos tecidos
SISTEMA NERVOSO CENTRAL	ESTÔMAGO	PÂNCREAS
↑ neuroproteção	↓ esvaziamento gástrico	↑ biossíntese e secreção de insulina
↓ apetite	↓ secreção de ácido gástrico	↓ secreção de glucagon
↓ sistema recompensa

No SNC o peptídeo é capaz conferir proteção e de estimular o centro da saciedade, diminuindo assim o apetite e o sistema recompensa, mecanismo pelo qual o cérebro detecta sensação de prazer (no caso, por comer). Sua ação no estômago consiste em retardar o esvaziamento gástrico e diminuir a secreção de suco, produzindo uma sensação de saciedade. Seus efeitos no pâncreas são mais pronunciados, é capaz de aumentar a síntese de insulina e sua secreção, pois induz diferenciação e protege as células ß de apoptose (em modelos animais), além de inibir a secreção de glucagon. Esses efeitos somados resultam na diminuição da resistência periférica à insulina e da produção de glicose hepática, alguma diminuição no peso corporal e proporciona saciedade ao indivíduo, diminuindo o consumo calórico.

1. A grelina é um hormônio produzido no estomago com ação orexígena, estimula os neurônios produtores de NPY (fator neuronal que estimula o crescimento de tecido adiposo, aumento da ingestão e armazenamento de gordura) através de um receptor secretagogo GH. Este hormônio tem seus níveis aumentados no período de jejum, pois este sinalizada o centro da fome no hipotálamo e em períodos pós-prandiais ele decai. A concentração de grelina do plasma de indivíduos obesos pode indicar uma regulação deste hormônio de acordo com o glicogênio hepático e muscular e a quantidade de tecido adiposo que estes possuem. Entre seus efeitos sobre o metabolismo energético estão: redução da termogênese (inibindo as UCPs 1 e 2 no tecido adiposo), estimulação da gliconeogênese e a lipogênese, aumentando a lipoproteína lípase e perilipina. Por esta razão, níveis aumentados de grelina podem causar uma alteração no perfil lipídico, pois há grande mobilização da LPL que é responsável por hidrolisar triglicerídeos em ácidos graxos e glicerol, aumentando os níveis de lipoproteínas como LDL e triglicerídeos no sangue, causando uma dislipidemia. A perilipina é a proteína que fica nos adipócitos e quando fosforilada expõe as gotículas de gordura para ação da lípase hormônio sensível que vai hidrolisá-las. O estado alimentado faz com que o centro da saciedade se sobreponha ao da fome, informando ao organismo que é para cessar a ingesta de alimentos, pois os níveis de glicose subiram e isso diminui a taxa de grelina e glucagon e aumenta de insulina e leptina.

1. A mTOR funciona como regulador e modulador intracelular do metabolismo, sua forma mTORC1 é capaz de regular a síntese de proteína, de lipídio e de nucleotídeos positivamente, também favorece o ciclo celular e inibe autofagia, já a forma mTORC2  regula a sobrevivência da célula inibindo apoptose e regulando o citoesqueleto, ambas as formas são importantes em situações de alta energética para o crescimento e para a divisão da célula. Para um quimioterápico ser eficaz seria necessário bloquear a ação de mTOR, já que esta proteína apresenta papel importante no controle de tradução de proteínas e também é considerada o principal mediador entre o crescimento celular e a proliferação celular. A rapamicina é um inibidor específico de mTORC1 e esta é responsável pela síntese de nucleotídeos que vão formar o material genético necessário para a divisão celular, inibindo esta proteína não vai haver síntese de DNA e a célula não poderá se dividir, diminuindo assim a proliferação celular que está desregulada em células tumorais. Desta forma, a mTOR possui perfil de um proto-oncogene (responsável pela regulação positiva da proliferação celular) e com sua inibição via rapamicina provavelmente vai ser observada ação anti-proliferativa em tumores, o desafio vai ser conferir especificidade à rapamicina ou a algum análogo para agir em mTOR de células tumorais sem atacar células saudáveis.

1. Em estado de jejum o centro da fome no hipotálamo é estimulado e hormônios como a grelina entram em ação (ativam AMPK no hipotálamo), esta estimula neurônios orexígenos como NPY e AGRP, aumentando a ingesta de alimentos (aumentam o apetite), a gliconeogense (a fim de restabelecer os níveis basais de glicemia) e a lipogênese, mobilizando lipídios e aumentando os níveis de ácido graxo e glicerol que podem ser usados como intermediários de vias metabólicas, além de diminuir o gasto energético. Após a alimentação o centro da fome é “inibido” por hormônios supressores de apetite como a leptina, insulina e hormônios do trato gastrointestinal que sinalizam saciedade, pois os níveis de glicose, ácidos graxos e outros nutrientes subiram. O restabelecimento de glicose é preponderante para diminuição dos hormônios grelina e glucagon e o NPY e AGRP são inibidos, pois não há mais necessidade de se alimentar, por isto, em períodos pós-prandiais (em aproximadamente 1 hora) os níveis de grelina estão diminuídos de acordo com a ingesta calórica.

1. O NAD+ é sintetizado a partir da vitamina B3 (e também triptofano) e quando enzimas o utilizam como substrato há um aumento da longevidade e retardamento do envelhecimento, conferindo proteção contra os radicais livres. O nível de NAD+ regula as enzimas sirtuínas, estas deacetilam proteínas através do NAD+ como substrato, são responsáveis pela regulação de transcrição gênica, sinalização celular e regulação do metabolismo, logo, uma queda nos níveis de NAD+ prejudica a sobrevivência das células. Os fatores que levam à diminuição do NAD+ são: obesidade e envelhecimento, já os que levam ao seu aumento são restrição calórica e exercício físico, via AMPK, mostrando que em situações metabólicas favoráveis há ↑NAD+ e em situações desfavoráveis há ↓NAD+. Para corroborar essa afirmação há estudos que demonstram que os camundongos mais velhos possuem baixos níveis de NAD+ e altos níveis de NADH. O estudo também mostrou que tratar a célula com precursores de NAD+ faz com que a célula fica mais saudável e possua maior capacidade de gerar novos tecidos, porém sem a enzima sirtuína para usar o NAD+ como substrato o tratamento não tem efeito, a célula continua metabolicamente velha. Animais nocaute para sirtuína tendem a morrer mais jovens e com quadro de síndrome metabólica, animais com a sirtuína prejudica mantém o peso, mas aumentam a resistência à insulina, há queda dos níveis de insulina e também apresentam diabetes. Já um animal com aumento da nicotinamida possui altos níveis de NAD+, mesmo com uma dieta rica em gorduras e este não engorda, além de possuir mais músculo e ser metabolicamente mais saudável. Então, a atividade de sirtuína depende da quantidade de NAD+, logo, este é capaz de a regular, regulando também a atividade mitocondrial, consumo de 02, ciclo e metabolismo celular, além de altos níveis de sirtuína conferirem proteção contra diabetes e esteatose hepática.

1. AMPK e mTOR são moduladores e reguladores do metabolismo e são alvos para síndrome metabólica, como por exemplo a metformina que ativa AMP e rapamicina que é um quimioterápico imunossupressor, age inibindo mTOR. O AMPK funciona como o principal regulador do metabolismo geral, é uma quinase regulada pelo AMP em situações de baixa energética (jejum), logo, inibe e regula todos os processos anabólicos como gliconeogênese, síntese de colesterol e lipídios, ativando apenas processos de degradação para liberar energia. Estas se auto regulam, AMPK é capaz de inibir mTOR em causa de pouco ATP na célula, esta é o centro de regulação energética da célula e sua via é ativada em situações de estresse celular, indica que há pouco ATP e muito AMP, por esse motivo há bloqueio de todos os processos que consomem energia, ou seja os de síntese e aceleração de todas as vias que geral ATP, como glicólise, ß-oxidação e facilita a entrada de glicose na célula via transportador GLUT-4, quando a célula alcança um equilíbrio energético a via de AMPK e inativa. AMPK também é capaz de diminuir a proliferação celular. Já a mTOR é uma quinase ativada pela insulina, por aminoácidos (AA), fatores de crescimento e O2 em situações de alta energética (estado alimentado), ativa processos anabólicos como síntese de proteínas,  pois a célula entende que o momento é propício para crescer. mTOR1 induz a síntese de proteína, lipídios e nucleotídeos positivamente, além de favorecer o ciclo celular e inibir autofagia, mTOR2 regula a sobrevivência da célula, inibindo apoptose e regulando o citoesqueleto.

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