Doença de Gaucher: A mais comum distúrbio de armazenamento lysosomal

ARTIGO  3 : 

   .Doença de Gaucher , a mais comum distúrbio de armazenamento lisossomal, resulta da herança deficiência de glucocerebrosidase . Há sim crescente evidência de uma associação entre Gaucher doença e parkinsonismo, demonstrado recentemente estudos de pacientes genotipicamente heterogêneos.  Na doença de Gaucher ocorre  manifestações parkinsonianas, incluindo tremor,bradicinesia e rigidez e frequentemente declínio cognitivo . . ( Lwin,A. 2003) 

   .Nós especulamos que a glicocerebrosidase alterada, mesmo em heterozigotos, pode ser um fator de risco no desenvolvimento de parkinsonismo. Isto pode ser devido a uma "perda de função" onde a diminuição da atividade enzimática leva a aumento focal na glicosilceramida em regiões cerebrais específicas. Excesso de glicosilceramida em cultura do hipocampo neurônios aumenta liberação de cálcio  intracelular , densidade do retículo endoplasmático, sensibilidade agentes neurotóxicos e ativação do receptor de rianodina, tudo o que pode resultar em disfunção neural . ( Lwin,A. 2003) 

 

ARTIGO 2 : 

   .Os autores então montaram uma série de 17 pacientes com GD que desenvolveu Parkinsonismo  Molecular. A análise desses casos revelou 12 diferentes genótipos de GBA, embora N370S foi a mutação de GBA mais freqüente encontrada. Nenhuma mutação foi identificada nas regiões exônicas de parkin e genes de α-sinucleína. (Velayati, A. 2010) 

   .A associação de glicocerebrosidase com parkinsonismo foi descoberto não através de técnicas genômicas, mas sim através de observação clínica cuidadosa e investigações. Este imprevisto abriu novos caminhos para a pesquisa sobre o sinucleinopatias. Embora patogênese completa desses distúrbios permanece indescritível, sondando a contribuição de mutações em GBA o processo provavelmente será proveitoso ,  pois este achado sugere que a glicocerebrosidase e A α-sinucleína está implicada em uma via celular comum. Se a rota está relacionada ao acúmulo de proteína ou desregulação lipídica, as vias metabólicas, a estrutura proteica, interações de proteína, e outras propriedades são relevantes para este avaliação próxima de mérito enzimático . (Velayati, A. 2010) 

 

ARTIGO 1 : 

 

   .Nós estabelecemos o GBA como um robusto e fator de risco genético relativamente prevalente para esporadicamente PD. Novos estudos sobre as implicações biológicas do mutante glicocerebrosidase nos processos fisiopatológicos PD devem fornecer novos caminhos para o desenvolvimento de medidas terapêuticas para DP. (  Mitsui,J. 2009) 

   . A identificação de múltiplas variantes raras que são patogênicos para a doença de Gaucher foi alcançada apenas extensa sequenciaçoes  de grandes conjuntos de dados, como claramente demonstrado no presente estudo. Para estas variantes patogênicas exceto R120W e L444P / RecNciI, a frequência das variantes individuais foi baixa em pacientes com DP, e a associação com DP deve ser confirmada em muito maiores estudos de associação. No entanto, observamos essas várias variantes patogênicas raras em 13 pacientes com DP, enquanto que essas variantes não foram observadas nos controles. Estes resultados reforçam ainda mais o papel destes variantes raras do GBA na suscetibilidade à DP também. (Mitsui, J. 2009 ) 

A doença de Gaucher é uma doença autossômica recessiva rara, caracterizada por quantidades reduzidas da enzima beta- glucocerebrosidade, levando a doença metabólica viável. O início é frequentemente na infância ou no início da idade adulta, e os sintomas podem variar de leves a graves e, na maioria das vezes, incluem doença óssea, baço e/ ou aumento de fígado e anemia( Charrow et al.,2000; Grabowski 2000).

A doença de Parkinson é um distúrbio neurodegenerativo comum com uma idade média de 60 anos ( Reider et al. 2003). A doença de parkinson é causada por níveis reduzidos de dopamina em neurônios específicos do cérebro e possui três características clínicas: rigidez, bradicinesia e tremor. No entanto, surgiram casos de pacientes com doenças de gaucher desenvolvendo complicações neurológicas mais tarde na vida, incluindo características da doença de parkinso( Neudorfer et al. 1996; Tayebi et al.2001). Dessa forma, deve-se observar que um estudo com 533 indivíduos, composto por indivíduos com doença de parkinson e seus cuidadores, constatou que 93% estavam interessados em resultados de audição relacionados a doença de gaucher como parte de seus testes genéticos para doença de parkinson ( Sakanaka et al. 2014).

A Doença de Gaucher é caracterizada como genética autossômica recessiva, na qual não há acúmulo de glicosil-ceramidas e os portadores devem apresentar diferentes níveis de degradação proteica associada ao retículo endoplasmático (ERAD), dependendo do nível da mutação no alelo da doença. Ademais, vários estudos estabeleceram uma associação entre a Doença de Gaucher (GD) e a Doença de Parkinson (PD), em que a quantidade de pacientes com GD são mais frequentemente diagnosticadas também com PD. (M. HOROWITZ, 2011) 

Embora seja uma doença rara, a GD é  o distúrbio de armazenamento de lisossomas mais comum em todo o mundo. Por causa da sua expressão fenotípica ser amplamente heterogênea, foi classificada em tipos 1, 2 e 3. Contudo, em análises recentes de coortes GD mostraram que o risco relativo de desenvolver DP, em pacientes com GD tipo 1, é 21,4 vezes maior que na população geral, e a chance de desencadear PD nesses pacientes é 5-7% antes dos 70 anos e 9-12% antes dos 80 anos. (HOROWITZ, M., 2011) 

Essa relação é explicada devido a mutações no gene da ß-glicocerebrosidase (GBA), também conhecida como ß-glucosidase ácida, o qual codifica a enzima lisossomal ß-glucocerebrosidase, deficiente na GD e que aumenta o risco do desenvolvimento da PD. Há, ainda, um mecanismo subjacente ao Parkinson associado ao GBA que corresponde à interação glicocerebrosidase com a proteína α-sinucleína. Tal interação inibe a atividade da GBA, atribuída à interação direta proteína-proteína na membrana, sendo específica do local e ocorrendo apenas em soluções ácidas. (YAP, T. L., 2013) 

Dessa forma, evidências sugerem que, devido a essa interação, há a perda de função da GBA e o ganho de função tóxica pela enzima anormal, levando à neurodegeneração subsequente. Isso ocorre pelo fato da GBA anormal poder interromper o mecanismo de um neurônio para eliminar proteínas deficientes, não apenas por disfunção lisossômica, mas também por prejuízo à degradação do retículo endoplasmático. (SWAN, M., 2013) 

Pesquisas com camundongos portadores de DP associada à GD1 sugerem a possibilidade de que a substituição direcionada da GBA no sistema nervoso central pode retardar, estabilizar ou reverter algumas das manifestações neurológicas causadas por essa interação. (SWAN, M., 2013)