IMPORTÂNCIA DO DIAGNOSTICO E TRATAMENTO DA FENILCETONURIA

Importância do diagnóstico e tratamento da Fenilcetonúria

Resumo

A fenilcetonúria (PKU) é o mais comum dos erros congênitos do metabolismo de

aminoácidos. Resulta da deficiência da fenilalanina hidroxilase, enzima que catalisa a

conversão de fenilalanina em tirosina. A introdução de uma dieta com baixo teor de

fenilalanina deve ter início nos primeiros meses de vida, de preferência no primeiro

mês, para evitar o retardo mental, manifestação clínica mais severa da doença. Foi

elaborada revisão sobre essa temática, que aborda desde a PKU clássica até a

hiperfenilalaninemia branda, incluindo relato sobre a PKU maternal e os efeitos da

exposição do útero a altos níveis de fenilalanina sobre o feto.INTRODUÇÃOA hiperfenilalaninemia (HPA), nome genérico dado a elevados níveis de fenilalanina (Phe) no sangue, constitui uma desordem primária do sistema de hidroxilação da Phe, podendo ser causada pela deficiência da enzima hepática fenilalanina hidroxilase (PAH) ou das enzimas que sintetizam ou reduzem a coenzima tetrahidrobiopterina (BH4).17,22Podem ser encontrados diferentes tipos de hiperfenilalaninemias, de acordo com o erro metabólico envolvido, formando um grupo heterogêneo de doenças, incluindo a fenilcetonúria (PKU) clássica e variações de hiperfenilalaninemias (HPAs), como a HPA persistente, a HPA branda e a PKU atípica.13,22,41Nesse sentido, a presente revisão aborda as dificuldades em diagnosticar a fenilcetonúria e suas variantes; os efeitos da dietoterapia sobre o crescimento e desenvolvimento da criança; as controvérsias sobre a descontinuidade da dietoterapia; os benefícios e os problemas emergentes do tratamento prolongado nos diversos grupos etários; e dietas alternativas à mistura de aminoácidos sintéticos, à base de hidrolisados protéicos com baixo teor de fenilalanina.VARIANTES DA FENILCETONÚRIA (PKU)Desde a década de 70, inúmeras variantes da PKU foram descobertas, exigindo freqüentemente exames laboratoriais adicionais que permitam uma perfeita diferenciação, para que o diagnóstico clínico e a prescrição do tratamento sejam adequados.A PKU está relacionada com a deficiência da enzima fenilalanina hidroxilase (PAH), variando entre a completa ausência de atividade e 5% de atividade residual, associada respectivamente a altas concentrações de Phe no plasma (³1.200mmol/L) e concentrações normais.20,36As diferenças na capacidade de metabolização da fenilalanina deram origem a diversos estudos para classificar as variantes da PKU.13,31,33,36,39,41Foram identificadas mais de 250 mutações da PAH, e a correlação dos genótipos da PAH e os fenótipos das HPAs/PKU têm sido reportados, ao menos parcialmente, como reflexo do grau de heterogeneidade étnica provida pelas imigrações.33Burgard et al13 (1996), na tentativa de estabelecer uma base molecular para explicar a variabilidade metabólica, observaram uma significante correlação entre a atividade residual da enzima e os parâmetros de diagnóstico das hiperfenilalaninemias, por meio do isolamento do cDNA da PAH e da caracterização da maioria das mutações do gene.Em estudo realizado com 123 crianças com idade até 5 anos Güttler & Guldberg36 (1996) estabeleceram que crianças que toleram menos que 250-350 mg Phe/dia para manter a concentração de Phe sangüínea em 300 mmol/L são classificadas como tendo PKU clássica; crianças que toleram 350-400 mg Phe/dia como apresentando PKU moderada e as que toleram entre 400-600 mg Phe/dia como PKU branda. Já as crianças que conseguem manter os níveis de Phe sangüínea entre 400-600 mmol/L com uma dieta normal, sem restrição de Phe, são classificadas como tendo HPA branda, demonstrando que a associação de cada tipo de mutação da atividade da PAH e seus genótipos está relacionada com a tolerância à Phe.Uma outra forma para classificar a PKU se baseia nos teores de Phe plasmáticos. Valores iguais ou superiores a 1.200 mmol/L, mudanças nos níveis de tirosina, excreção de diversos metabólitos da Phe na urina, reduzida ou nenhuma atividade da PAH, aliados a uma dieta sem restrição, caracterizam a PKU clássica, a qual apresenta maior incidência entre as diversas variantes.31,39,41As hiperfenilalaninemias, da mais severa até a mais branda, se caracterizam por uma variação da concentração sangüínea de Phe entre 240-600 mmol/L, e a atividade da PAH costuma ser reduzida.41,58A PKU atípica ou hiperfenilalaninemia não fenilcetonúrica (PKU-HPA) é uma desordem que ocorre devido a erros no metabolismo da coenzima tetrahidrobiopterina (BH4), cofator essencial na hidroxilação da Phe, aumentando indiretamente os níveis de Phe sanguínea.17,30,58 A BH4 é também requerida pela tirosina hidroxilase e triptofano hidroxilase, enzimas que catalisam reações que precedem a síntese de neurotransmissores como a serotonina e catecolaminas (dopamina) (Figura). FENILCETONÚRIA CLÁSSICA (PKU CLÁSSICA)

A fenilcetonúria ou PKU clássica é uma entre as 300 doenças hereditárias causadas por desordens nos processos bioquímicos celulares, sendo clinicamente a mais encontrada dentro do grupo de doenças envolvendo erros congênitos no metabolismo de aminoácidos. É uma desordem autossomal recessiva, causada pela deficiência da PAH, resultando na reduzida conversão de Phe em tirosina (Tyr).31,41,58Pacientes com PKU clássica apresentam deficiência na pigmentação (cabelos e pele claros) devido à inibição completa da hidroxilação da tirosina pela tirosinase (primeira etapa na formação do pigmento melanina).17,41Eczemas, complicações neurológicas e ocasionalmente atividade autística, bem como transtornos de conduta, também podem se fazer presentes.58Fenillactato, fenilacetato e fenilpiruvato, na presença da enzima PAH, não são encontrados em quantidade significativa na urina de pessoas normais, apresentando-se elevados na PKU. O acúmulo desses metabólitos anormais e de Phe no plasma têm graves conseqüências no sistema nervoso central, como falhas no andar ou falar, hiperatividade, tremor, microcefalia, falhas no crescimento e retardo mental, sendo essa última a manifestação clínica mais severa.31O diagnóstico clínico da PKU clássica é bastante difícil. A criança é aparentemente normal durante os primeiros meses, surgindo apenas por volta do terceiro ao quarto mês o atraso no desenvolvimento, fazendo-a perder o interesse por tudo que a rodeia. As crianças tornam-se inquietas, irritadas e podem apresentar convulsões, além de outros sintomas. Portanto, fazem-se necessários exames em todos os recém-nascidos,

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