Vitamina D e Ivermectina na Profilaxia contra o COVID-19

• Introdução:

Em dezembro de 2019, o surgimento de casos de pneumonia de causa desconhecida na cidade de Wuhan, em China. O agente causador foi considerado um novo coronavírus. Desta forma, o terceiro surto de Coronavírus do século 21: os primeiros são SARS-CoV no 2002, e o MERS-CoV em 2012 . Desde o seu surgimento, este novo coronavírus (SARS-CoV-2, que causa COVID-19)espalhou-se rapidamente por todo o mundo.

Cerca de 80% da experiência dos pacientes com COVID-19 sintomas leves a moderados com resolução espontânea de infecção; aproximadamente 20% desenvolvem sintomas respiratórios graves e síndrome de angústia trato respiratório agudo e 6% dos pacientes infectados pioram consideravelmente e requerem sintomas de consideravelmente a ponto de exigir um ventilador mecânico.

A infecção ocorre por meio do trato respiratório superior, afetando órgãos como pulmões, coração, rins e cérebro. O conhecimento disponível informa que o vírus d liga-se a proteínas da membrana plasmática, provavelmente receptores da Enzima Conversora de Angiotensina 2 (ECA2) e ocorre fusão da cápsula viral com a membrana, permitindo a entrada do material viral, o que dará início ao processo intracelular de replicação viral e a ativação de uma intensa resposta inflamatória, também mediada pela interação com os receptores da ECA24 . Essa resposta inflamatória é provavelmente uma das causas da evolução grave, aparentemente relacionada à carga viral. A interrupção desse processo inicial pode ser uma boa maneira de desenvolver terapias contra a doença.

 No Brasil, o potencial colapso do Sistema Único de Saúde (SUS) tem sido o principal desafio. Pesquisas têm sido realizadas para encontrar terapias eficazes na interrupção da evolução da doença, diminuindo assim a necessidade de internação em Unidade de Terapia Intensiva (UTI)

Na ausência de diretrizes de tratamento comprovadas, váriosdrogas conhecidas começaram a ser avaliadas em ensaios clínicos por seus prováveis ​​benefícios em o tratamento de COVID-19. Entre eles, a droga ivermectina antiparasitária. Neste contexto, é especialmente importante compreender a patologia de manifestações clínicas de COVID-19, e assim identificar os possíveis alvos de drogas para a investigação deos medicamentos.

• Ivermectina na profilaxia do COVID-19

A ivermectina é um medicamento antiparasitário semissintético amplo espectro aprovado pela FDA (Alimentos and Drug Administration) que aumenta a neurotransmissão mediado por GABA e se liga a canais de cloreto ativados pelo glutamato no parasita. Além disso, reforça a imunidade humana porque aumenta a produção de IL-1 e outras citocinas, ativa a produção de ânions superóxido e melhora a resposta dos linfócitos aos mitógenos .

Na maioria das parasitoses, a ivermectina é usada em doses 0,15 mg / kg-0,2 mg / kg de peso corporal, como um comprimido oral e é bem tolerado. Ele também se mostrou poderoso efeitos antivirais in vitro contra diferentes vírus de RNA,como o vírus Zika, vírus influenza A, vírus Doença de Newcastle, vírus Chikungunya,entre outros . A ivermectina bloqueia a replicação de HIV inibindo a interação entre a proteína integrase

HIV-1 e heterodímero importina α / β1.No entanto, sua atividade antiviral de amplo espectro depende de IMPα / β1 durante a infecção.

Ligação seletiva de ivermectina e sua alta afinidade com canais de cloreto ativados por glutamato  aumenta as células nervosas e musculares dos nematóides a permeabilidade da membrana celular aos íons de íons cloreto, resultando em hiperpolarização das células, paralisia e morte do parasita.

A ivermectina se liga em das 93,2% às proteínas plasmáticas e tem meia-vida 18 horas após a administração oral. Além de sua ação antiparasitária, vários estudos têm mostrado poderosa atividade antiviral contra uma ampla gama vírus in vitro. Foi demonstrado que a ivermectina inibe a interação entre a proteína integrase do HIV-1e o heterodímero importina IMPα / β1, que inibe a replicação de vírus.

Sua capacidade delimite para infecções causadas por vários vírus de RNA (vírus Dengue, vírus do Nilo Ocidental, vírus da encefaliteVírus equino e influenza venezuelano) e vírus de DNA(vírus da pseudo-raiva) .

 Estudos mostraram que a divisão da célula hospedeira pode ser prejudicada durante a infecção por SARS-CoV devido ao fechamento proteína dependente de sinal nucleocitoplasmática do nucleocapsídeo viral envolvendo IMPα / β1. A atividade o fator de transcrição antiviral STAT1 é bloqueado por a proteína acessória ORF6 do SARS-CoV, que causa o Seqüestro de IMPα / β1 em retículo endoplasmático rugoso /Membrana de Golgi. A eficácia da ivermectina contra SARS-CoV-2 surge devido à sua ação inibitória na importação nuclear mediada por IMPα / β1.

O trabalho publicado por Caly et al. que estudou a atividade antiviral de ivermectina contra SARS-CoV-2 e observou que um único o tratamento com ivermectina pode causar uma redução de,aproximadamente 5.000 vezes a carga viral em 48 horas em um isolamento de SARS-CoV-2 em células Vero / hSLAM.

Esta importante descoberta nos motiva a prestar atenção ao ivermectina como um potencial medicamento antiviral, uma vez que sua eficácia no início da infecção pode reduzir o fardo infecção viral, prevenir a progressão da doença e limitar transmissão pessoa a pessoa. Ação antiviral única de ivermectina, combinado com um perfil de segurança favorável, permite que seja considerado como um possível opção de tratamento para COVID-19. Inibição da importação nuclear de proteínas virais mediadapor IMPα / β1 é o processo que é sugerido como o provável mecanismo subjacente à sua atividade antiviral.

Várias proteínas virais são importadas para o núcleo da células humanas após infecção com SARS-CoV-2, e em no caso da ivermectina, há um objetivo específico em a membrana nuclear do hospedeiro para este transporte que é convenientemente chamado de "importina", de relevância especial para infecção viral.

 Ivermectina bloqueia essa capacidade de transportar proteínas virais para por meio de importines para o núcleo e, assim, diminui a capacidade do vírus de causar danos às células.

A ivermectina é usada na dose de 0,15 mg / kg a 0,2 mg / kg de peso corporal para a maioria parasitose na forma de comprimido oral e é bem tolerada. Seria razoável usar uma dose semelhante empiricamente em Pacientes COVID-19 com sintomas leves a moderados,ao obter provas concretas em julgamentos ensaios clínicos controlados e randomizados.