A Síndrome do X-frágil

QUESTÕES

1. Desenhe o heredograma da família.

2. Qual o tipo de herança desta doença?

“A instabilidade da região repetitiva do gene FMR1 possibilita a cada filho herdar um tamanho de repetições CGG único e exclusivo, o que, por sua vez, condiciona a previsão da severidade do fenótipo e o aconselhamento genético. Esta particularidade explica a dificuldade em imputar a esta síndrome um padrão típico recessivo ou dominante. Assim, é atribuída à SXF uma hereditariedade ligada ao cromossoma X, mendeliana não clássica” (Valon, 2007).

3. Qual exame deveria ser solicitado para confirmar o diagnóstico?

A análise molecular do gene FMR1 é realizada numa amostra de sangue, podendo também ser efetuada noutros tecidos, como por exemplo, nas células de líquido amniótico e vilosidades coriónicas para o diagnóstico pré-natal. Existem duas metodologias distintas para a confirmação do diagnóstico, que são:

1. baseada na amplificação enzimática, reação de polimerização em cadeia - PCR28, para quantificar o número exato de repetições CGG em situações normais e pequenas pré-mutações.

2. Southern blot, que permite não só obter um valor aproximado do número das repetições qualquer que seja o seu tamanho, bem como determinar o estado de metilação do gene FMR1 quando utilizada em simultâneo com uma endonuclease sensível à metilação.

Assim, o diagnóstico da SXF deve ser realizado por Southern blot que, para além de caracterizar a mutação completa permite também identificar os casos de mosaicismo de tamanho e/ou de metilação.

4. No heredograma, pode-se observar que os homens são mais afetados. Por quê?

Os indivíduos do sexo feminino têm 2 cromossomos X e, mesmo que herdem um dos cromossomas com o gene FMR1 mutado, ainda têm o outro cromossoma X a produzir a proteína FMRP em quantidades normais. Assim, os indivíduos do sexo feminino são afetados pela SXF com menor frequência que os do sexo masculino, e quando são afetados, geralmente, tendem a ter sintomas menos acentuados que estes últimos. A mulher que for portadora, tem a probabilidade de 50% de ocorrer a transmissão do cromossoma X com o gene normal, ou com o gene alterado. Sendo que assim, cada criança do sexo masculino terá 50% de probabilidade de herdar o gene alterado e ser afetada pela doença, e 50% de herdar o gene normal não sendo afetado. No caso de uma criança do sexo feminino, a probabilidade é de 50% de herdar o gene alterado e ser portadora (geralmente não afetada), e 50% de herdar um gene normal. No caso de uma criança do sexo masculino afetado ou portador de SXF, por ter apenas um cromossoma X, este será sempre transmitido às suas filhas. As filhas geralmente não serão afetadas - apenas portadoras - mas terão risco de vir a ter filhos com a doença. Um rapaz nunca herdará o gene afetado, porque o homem transmite sempre o seu cromossoma Y aos filhos.

5. Os pais de Maura não apresentava fenótipo. Como você explicaria o aparecimento

da doença na família? Explique o mecanismo.

Indivíduos do sexo masculino possuem apenas um cromossomo X; por isso se houver mutação neste, as características da doença irão se manifestar obrigatoriamente (um homem afetado possui então genótipo XaY, e um homem normal é XAY). Um exemplo disso é o irmão de Maura, que é mentalmente retardado. Já as mulheres, que são XX, apenas manifestarão as características da doença caso sejam duplamente recessivas (XaXa). Caso contrário podem possuir a mutação em apenas um dos cromossomos sem manifestar a doença, sendo apenas portadora (XAXa). No caso da família de Maura, as mulheres não apresentam a manifestação fenotípica porém em sua maioria apresentam algum grau de retardo mental. Pode-se dizer então

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