DOENÇAS GENÉTICAS

DOENÇAS GENÉTICAS

1) Classificação das Doenças Genéticas

        - Monogênicas = um único gene

        - Multifatoriais = vários genes + efeito ambiental

        - Alterações Cromossômicas = grandes alterações no genoma

• Apresentação das Doenças Genéticas

        - Quadros Clínicos de Apresentação ao Nascimento

        - Quadros Clínicos de Apresentação Pós-Natal (EIM) 

2) Epidemiologia

* 5/1000 crianças morrem no primeiro ano de vida por doenças de causa genética ⇨ maior gravidade e investigação mais elaborada

* cerca de 6% óbitos crianças < 1 ano tem etiologia hereditárias

3) Investigação Clínico-Laboratorial

- análise clínica do fenótipo 

        ⇨ quadro dismórfico 

• medidas corporais (peso, estatura, proporções e envergadura)
• pele (discromia, lesões papulares, vesiculosas, bulhosas, cicatriciais e queratinizantes, elasticidade)
• crânio e couro cabeludo
• face (geral, olhos/região orbital, pavilhão auditivo, nariz, filtro/boca, pescoço, tórax, abdome, genitália, membros, coluna  

⇨ alteração funcional: atraso do desenvolvimento psicomotor, regressão neurológica, convulsões)

⇨  quadro misto

- história gestacional e familiar (heredograma)

- diagnóstico laboratorial (bioquímica, eletroforese, citogenética, biologia molecular)

DIAGNÓSTICO LABORATORIAL DAS DOENÇAS GENÉTICAS

a) Métodos bioquímicos

 Ex: teste de Brewer (deficiência de G6PD); Benedict (galactosemia, intolerância à frutose); Cloreto férrico (fenilcetonúria, tirosinemia, hiperglicinemias); Nitrosonaftol (tirosinemia); Teste do Azul de toluidina (mucopolissacaridoses)

b) Eletroforese

Ex: talassemias, anemia falciforme, deficiência de G6PD, ...

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c) Citogenética        

- estudo do cariótipo do indivíduo

- cultura de células (sangue periférico, do cordão umbilical, pele, líquido aminiótico, ...)

- técnicas de bandeamento: perfil de bandas nos cromossomos

• Bandeamento G: tripsina e coloração pelo Giemsa ⇨ bandas claras e escuras
• Bandeamento Q: quinacrina-mostarda/ microscopia de fluorescência ⇨ bandas brilhantes e opacas (bandas Q)
• Bandeamento R: calor e coloração Giemsa ⇨ bandas claras e escuras (bandas R) = inverso das bandas G ou Q
• Bandeamento C: cora região centromérica e outras regiões de heterocromatina
• Bandeamento de alta resolução: análise de cromossomos pró-metafásicos
• Citogenética molecular (FISH): usa sondas de DNA específicas

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d) Biologia Molecular

- Reação em cadeia da polimerase (PCR)

- amplificação de uma seqüência de DNA específica

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Alguns distúrbios genéticos que podem ser detectados antes do nascimento

Distúrbio	Incidência	Herança
Fibrose cística	1 em 2.500 indivíduos da raça branca	Recessiva
Hiperplasia adrenal congênita	1 em 10.000	Recessiva
Distrofia muscular de Duchenne	1 em 3.300 nascimentos do sexo masculino	Ligada ao cromossomo X
Hemofilia A	1 em 8.500 nascimentos do sexo masculino	Ligada ao cromossomo X
Alfa e beta-talassemia	Varia amplamente, mas está presente na maioria das populações	Recessiva
Doença de Huntington	de 4 a 7 em 100.000	Dominante
Doença renal policística (tipo adulto)	1 em 3.000 por diagnóstico clínico	Dominante
Anemia falciforme	1 em 400 indivíduos da raça negra nos Estados Unidos	Recessiva
Doença de Tay-Sachs (gangliosidose GM2)	1 em 3.600 judeus Ashkenazi e francocanadenses; 1 em 400.000 em outras populações	Recessiva

Crom	Doença	Crom	Doença
1	Doença de Gaucher	11	Diabettes mellitus, Acatalasemia
3	MPS IV, Alcaptonúria	12	MPS III, Fenilcetonúria
4	MPS I, PKU (dhp redutase), DM facioscapulohumeral	15	Albinismo tipo II
5	MPS VI	16	MPS IV
7	MPS VII, Diabettes mellitus tipo II	20	Diabettes
8	Hipotireoidismo hereditário	X	MPS II
9	Albinismo, Galactosemia

Importância do Diagnóstico Laboratorial

- Auxílio no diagnóstico diferencial

- Auxílio à precisão no diagnóstico

- Melhora na qualidade do acompanhamento e prevenção de complicações

- Possibilidade de determinação da etiologia hereditária ou não

- Possibilidade de redução de procedimentos médicos desnecessários

- Início mais precoce do tratamento

- Aconselhamento genético

Influência da idade materna e probabilidade de ter um filho com anormalia cromossômica

	Idade da Mãe	Risco de Síndrome de Down		Risco de Anomalia Cromossômica
	20	1 em 1667		1 em 526
	21	1 em 1667		1 em 526
	22	1 em 1429		1 em 500
	23	1 em 1429		1 em 500
	24	1 em 1250		1 em 476
	25	1 em 1250		1 em 476
	26	1 em 1176		1 em 476
	27	1 em 1111		1 em 455
	28	1 em 1053		1 em 435
	29	1 em 1000		1 em 417
	30	1 em 952		1 em 384
	31	1 em 909		1 em 384
	32	1 em 769		1 em 323
	33	1 em 625		1 em 286
	34	1 em 500		1 em 238
	35	1 em 385		1 em 192
	36	1 em 294		1 em 156
	37	1 em 227		1 em 127
	38	1 em 175		1 em 102
	39	1 em 137		1 em 83
	40	1 em 106		1 em 66
	41	1 em 82		1 em 53
	42	1 em 64		1 em 42
	43	1 em 50		1 em 33
	44	1 em 38		1 em 26
	45	1 em 30		1 em 21
	46	1 em 23		1 em 16
	47	1 em 18		1 em 13
	48	1 em 14		1 em 10
	49	1 em 11		1 em 8
	Dados baseados em: Hook EB, “Rates of chromosome abnormalities at different maternal ages” Obstetrics and Gynecology 58:282-285, 1981; e Hook EB, Cross PK, Schreinemachers DM, “Chromosomal abnormality rates at amniocentesis and in live-born infants”, Journal of the American Medical Association 249(