A Nutrigenômica da Vitamina D

Nutrigenomics of Vitamin D

Introdução

A revisão discute diferentes aspectos de como a vitamina D interage com o genoma humano, com foco no transcriptoma e na epigenética nutricional no contexto de respostas imunes. O objetivo é entender melhor os benefícios clínicos da vitamina D através de estudos in vitro em linhagens de células humanas e também in vivo no contexto de estudos de intervenção com vitamina D em humanos.

Vitamina D3 (Colecalciferol)

A exposição à luz solar e à radiação ultravioleta (UV) são terapias eficientes no combate ao raquitismo, uma doença infantil de malformação óssea, bem como da tuberculose, doença infecciosa causada pela bactéria intracelular Mycobacterium tuberculosis. A energia da radiação ultravioleta é usada em uma reação não-enzimática para abrir o anel do precursor da vitamina D, o 7-dehidrocolesterol ou pré-vitamina D3, uma molécula termodinamicamente instável, a qual se isomeriza em vitamina D3.

Curiosidade: como temos a capacidade de sintetizar a vitamina D3 endogenamente, o termo “vitamina” pode não estar sendo usado corretamente. A substância na verdade é um hormônio produzido pelo próprio corpo humano. Mas, quando descoberta, acreditava-se que ela só poderia ser adquirida por meio de alimentos. Foi na década de 70 que os cientistas descobriram que a vitamina era um hormônio e não uma vitamina, mas sua nomenclatura já estava consolidada e assim permaneceu.

Como atualmente as pessoas tendem a ficar em ambientes fechado e a cobrir sua pele ao ar livre, há exposição insuficiente aos raios do sol resultando em baixa síntese endógena da vitamina D3, de modo que para uma grande parcela da população ela é um micronutriente essencial. Apesar da vitamina D ser encontrada em alguns alimentos, para suprir a necessidade diária da vitamina é necessário o consumo de grandes quantidades desses alimentos. Por isso, a principal fonte no nosso organismo vem da sua síntese na pele, por ação da luz solar.

Vitamina D e a Adaptação Genética Humana

Cerca de 100 mil anos atrás, humanos viviam apenas na África, e sua pele era escura para proteger melhor contra queimaduras e câncer de pele. A pele escura também impede a fotodegradação do folato circulante, um doador do grupo metil, importante, por exemplo, para a metilação do DNA durante a embriogênese. Este pode ter sido o principal motivo pelo qual a pele humana ficou altamente pigmentada, um milhão de anos atrás.

Quando os homens modernos chegaram à Europa, o processo inverso aconteceu, ou seja, sua pele voltou a ser mais clara (pálida). E o principal fator evolutivo dessa diminuição da pigmentação da pele foi a necessidade de produção endógena de vitamina D3 na Europa, por ser menos ensolarada. Por isso, dá para se dizer que a vitamina D foi um condutor evolutivo da adaptação do genoma em termos de clareamento da pele.

Isso acaba por desencadear em algumas consequências. Por exemplo, ter pele escura ao se viver em latitudes do norte teria causado a deficiência dessa vitamina, por não produzirem tanto a vitamina endógena, quanto as pessoas de pele clara, o que resulta em redução da força e um sistema imunológico defeituoso nessas pessoas. Isso também explica o fato de a taxa de tuberculose de indivíduos com a pele escura, vivendo distante do equador, ser significativamente maior do que de pessoas com pele clara.

Além disso, estudos de 2018 que o artigo citou, mostraram que a pigmentação da pele é influenciada por mais de 30 genes, e que um único polimorfismo no nucleotídeo, chamado de SNP, pode afetar alguns genes da pigmentação. Além disso, os estudos apontam que a contribuição do mesmo gene na determinação da variação de pigmentação difere nas populações devido a vários fatores, como a própria interação entre os genes, adaptação local, entre outros, e que, portanto, as populações acabaram por desenvolver a pigmentação de sua pele de forma independente entre elas, como os europeus e asiáticos. O artigo ainda completa que a adaptação da cor da pele é um processo complexo e muito incompreendido em diversos aspectos.

Logo, o clareamento da pele devido à necessidade de sintetizar vitamina D3 em regiões geográficas com níveis mais baixos de radiação UV-B é um exemplo-chave em nutrigenômica, demonstrando como a necessidade de uma regulação genética por este micronutriente direcionou a evolução humana.

Vitamina D e seu Receptor no Metabolismo e Imunidade

A vitamina D3 adquirida, seja por produção endógena da pele, pela dieta ou seja por suplementação, será encaminhada para o fígado, onde será hidroxilada pela enzima CYP2R1 e passará a ser 25(OH)D3; essa é a forma circulante no soro e a mais abundante, sendo ela utilizada em exames bioquímicos para avaliar o nível de vitamina. Em seguida ela será hidroxilada novamente nos rins pela enzima CYP27B1 e passará a ser a forma ativa da vitamina, a 1,25(OH)2D3.

A 1,25(OH)2D3 se ligará com seu Fator de Transcrição (VDR) e isso iniciará o processo de expressão dos genes que terão efeito no metabolismo ósseo e no sistema imunológico. A VDR pertence à uma família de fatores de transcrição chamada Receptores Nucleares; essa família atua sobre vitaminas e hormônios lipossolúveis e gorduras da dieta.

A VDR consegue expressar genes que estimulam a produção de monócitos e macrófagos, combatendo infecções e principalmente a tuberculose. Além disso, através da VDR há inibição de agentes inflamatórios como NF-kB, AP-1 e de citocinas inflamatórias.

Epigenômica Nutricional

Cromatina é formada por nucleossomos, que são o complexo de DNA genômico envolto em proteínas conhecidas como histonas (capacidade de compactação/descompactação). A cromatina possui porções mais ou menos compactadas, denominadas Eucromatina (domínio menos compactado, ou seja, mais acessível a transcrição) e Heterocromatina (domínio mais compactado, ou seja, menos acessível a transcrição).

A epigenômica estuda alterações da cromatina que não envolvem mudanças no genoma. Sendo diferente de programação epigenômica, a qual é muito importante durante a embriogênese, estando envolvida na decisão sobre o destino celular durante a diferenciação (processo irreversível) → O processo de diferenciação restringe o acesso a regiões e genes. Assim, a acessibilidade da cromatina desempenha um papel importante na regulação da expressão gênica.

A fase de reconhecimento da região promotora,