A PREDIÇÃO IN SÍLICO DE METABÓLITOS DE FÁRMACOS
Por: jeffersonfeitosa • 6/2/2018 • Relatório de pesquisa • 1.125 Palavras (5 Páginas) • 490 Visualizações
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UNIVERSIDADE FEDERAL DO OESTE DO PARÁ
INSTITUTO DE SAÚDE COLETIVA – ISCO
CURSO DE FARMÁCIA
QUÍMICA FARMACÊUTICA EXPERIMENTAL
RELATÓRIO DE AULA PRÁTICA
PREDIÇÃO IN SILICO DE METABÓLITOS DE FÁRMACOS
JEFFERSON MAIA FEITOSA
JOICE SILVA DE OLIVEIRA
SANTARÉM - PA
2018
INTRODUÇÃO
Atualmente o mundo tem se mostrado bastante preocupado com relação aos efeitos tóxicos das substâncias químicas. Porém nem todas as substâncias tem sua toxicidade elucidada totalmente. Um dos fatores que influenciam na realização de experimentos mais complexos de avaliação toxicológica, são os custos elevados de pesquisa (SANTOS, 2011)
Um dos principais intraves da indústria farmacêutica, é o desenvolvimento de fármacos que realisem seu papel terapêutico de forma eficiente e não gerem substâncias prejudiciais ao organismo. O metabolismo de fármacos é a fase farmacocinética responsável por neutralisar e facilitar a excreção desses xenobióticos, por esse motivo o conhecimento das alterações causadas pelo sistema enzimático a essesa entidades terapêuticas, devem ser muito bem conhecidas para se pensar em um protótipo ideal (BARREIRO, 2008).
Nesse contexto, a utilização de ferramentas tecnológicas como softwers que predizem as possibilidades de arranjo molecular após ação enzimática, reduzem consideravelmente o número de protótipos que seriam abortados em fases posteriores da pesquisa, diminuindo com isso os custos e o tempo empregado. A plataforma SOMP (Site Of Metabolism Prediction), um recurso online para a previsão in silico de sítios metabólicos para ação das enzimas da superfamília citocromo P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4) e metabólitos originados da glicorunidação, catalisados pela UGT. A plataforma não mostra os metabólitos gerados, mas indica através de um rank baseado no Delta P, os átomos mais sucetíveis a sofrer reações catalizadas por essas enzimas (RUDIK, 2015).
Também foi utilizado o banco de dados Integrity, que permitiu acesso a metabólitos já catalogados na literatura, com a respectiva estrutura molecular e reações enzimaticas.
No dia 11 de janeiro de 2018 às 14:00 horas, foi realizada, no Laboratório de informática do campus Tapajós da Universidade Federal do Oeste do Pará, aula prática ministrada pela Profª Drª Gabriela Bianchi, tendo como objetivo, avaliar a molécula do fármaco Aciclovir e identificar os sítios suscetíveis a ação enzimática do metabolismo de fase I e fase II, e predizer os metabólitos possívelmente formados, comparando-os com os metabólitos descritos na literatura.
O aciclovir é um nucleosídeo sintético, análogo da purina, com atividade inibitória in vitro e in vivo contra os vírus da família herpesvírus, incluindo vírus Herpes simplex (VHS), tipos 1 e 2; vírus Varicella zoster (VVZ); vírus Epstein Barr(VEB) e Citomegalovirus (CMV). Em culturas celulares, o aciclovir tem maior atividade antiviral contra o VHS-1, seguido (em ordem decrescente de potência) pelo VHS-2, VVZ, VEB e CMV (DATAVISA, 2018).
ATIVIDADE 1
O fármaco analisado, Aciclovir, tem a sua estrutura química mostrada na Figura 1. Seus possíveis sítios metabólicos são mostrados na Figura 2 e as transformações metabólicas que irão sofrer estão detalhadas na Tabela 1, identificando o nome da reação e se são de Fase 1 ou Fase 2.
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Tabela 1: Transformações metabólicas que os sítios metabólicos do Aciclovir podem sofrer. | |
GRUPO FUNCIONAL | REAÇÃO (FASE 1 OU FASE 2) |
Amida | Fase I Hidrólise |
Fase II Glicuronidação (não é comum) | |
Amina primária | Fase I Oxidação |
Fase II Glicuronidação Sulfatação Metilação Acetilação | |
Amina terciária | Fase I Oxidação N-desalquilação |
Fase II Glicuronidação | |
N aromático | Fase I Oxidação |
Fase II Metilação | |
Éter | Fase I Hidroxilação α heteroátomo O-desalquilação |
Álcool | Fase I Oxidação |
Fase II Glicuronidação Sulfatação |
ATIVIDADE 2
A plataforma SOMP apresentou os principais sítios susceptíveis a sofrerem reações oxidativas catalisadas pelas isoenzimas CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP1A2 e os sítios susceptíveis a sofrerem reações de glicuronidação catalisada pela enzima UGT (UDP-glicuroniltransferase). A Figura 3 mostra a estrutura química dada pela plataforma com os átomos numerados.
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Os resultados de predição dos sítios de metabolismo para cada enzima, obtidos na plataforma SOMP, são exibidas no Anexo 1 e através destas pode-se desenhar os metabólitos de cada enzima. Foram escolhidos os três primeiros átomos no Rank. Como alguns átomos se repetiram para várias enzimas, os principais sítios susceptíveis a sofrerem reações oxidativas catalisadas pelas isoformas de CYP são os átomos de número 6, 1, 8 e 9 da estrutura do Aciclovir.
Para a isoenzima CYP3A4, os átomos mais propensos a sofrer as reações são os de número 6, 1 e 8, respectivamente. CYP2D6 apresentou os átomos 8, 6 e 1 como os mais susceptíveis. CYP2C9 apresentou os átomos 9, 8 e 6, respectivamente. Os átomos mais predispostos para a isoforma CYP2C19 são os de número 8, 6 e 9. E a isoenzima CYP1A2 apresentou, respectivamente, os átomos 6, 8 e 1 como os mais propensos a reações oxidativas catalisadas por ela. A enzima UGT, por sua vez, apresentou os átomos 16, 10 e 11 como os mais susceptíveis a sofrerem reações de glicuronidação. A Tabela 2 exibe a estrutura química dos metabólitos formados.
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