RESUMO FARMACOLOGIA II

RESUMO FARMACOLOGIA II – P3

José Alexandre de Carvalho Salerno – 2017.2

ANTIDEPRESSIVOS

A depressão é classificada como um distúrbio afetivo juntamente com os distúrbios bipolares. Os distúrbios afetivos correspondem a um grupo de condições mentais caracterizadas fundamentalmente por alterações de humor. De forma geral, a depressão é considerada uma doença crônica, uma vez que os pacientes apresentam altas taxas de recorrência, mas sem cura. Os dois principais tipos de depressão são:

• Distimia: Também conhecida como neurose depressiva, ocorre em 3,3% da população; é uma doença crônica que causa imenso sofrimento e perda de potencial humano; é de difícil diagnóstico por ser silenciosa e/ou com sintomas mais brandos que não chegam a caracterizar um quadro depressivo maior, como dores de cabeça, musculares e difusas, sono inadequado, etc. Geralmente o diagnóstico é feito pela observação de ânimo deprimido durante a maior parte do tempo por pelo menos dois anos, mas o pensamento de morte geralmente não é tão presente.

• Depressão maior (TDM): encontrada em aproximadamente 6% da população, com maior incidência em mulheres, em episódio único ou de forma recorrente; o pensamento de morte é um importante marcador comportamental para o TDM.

Ocorre como doença psiquiátrica ou como consequência de algumas doenças como AVE, doença de Parkinson (pela degeneração de neurônios dopaminérgicos), esclerose múltipla, hipotireoidismo, alcoolismo, etc. ou do uso de alguns medicamentos como corticosteroides (forte relação de hipercortisolismo com ansiedade e depressão).

Muitos pacientes tem sutis distúrbios endócrinos, apresentam-se com humor triste ou ansioso, anedonia (falta de prazer com experiências normalmente agradáveis), alterações de apetite (mais frequente a perda de apetite, o contrário da ansiedade), sentimento de culpa, falta de energia e de concentração, alterações de humor ao longo do dia (geralmente pior humor pela manhã, ligado ao pico de cortisol), assunto frequente de morte e criminalidade que progride para planejamento da própria morte e tentativas de suicídio.

HIPÓTESES NEUROQUÍMICAS PARA DEPRESSÃO

Aparentemente a hipofunção das monoaminas teria relação, de acordo com estudos baseados nos efeitos farmacológicos de fármacos que causavam ou aliviavam os sintomas de depressão. Acredita-se que possa resultar da

1. Deficiência na dieta dos aminoácidos (triptofano e tirosina) que são precursores para alguns neurotransmissores;
2. Mutações nos genes que codificam enzimas de síntese de neurotransmissores (triptofano-hidroxilase e tirosina-hidroxilase)
3. Excesso de ativação das enzimas de degradação dos neurotransmissores, como a enzima mitocondrial monoamino-oxidase (MAO);
4. Aumento da atividade de receptação pelos transportadores na membrana do neurônio pré-sináptico;
5. Alterações na via do fator de transcrição CREB e PKA (que são também moduladas negativamente pelo cortisol), podem alterar a transcrição de genes do neurônio e, consequentemente, modificar sua forma, fazendo com que tenha menor capacidade de conectividade;
6. Modificações serotoninérgicas: A antiga ideia de que serotonina é o neurotransmissor da felicidade e do bem-estar não parece ser adequada, uma vez que sua função fisiológica irá depender da expressão de seus diferentes tipos de receptores. Por isso, a teoria mais aceita é que um desequilíbrio de receptores de serotonina seria a causa dos distúrbios afetivos, ou seja, alterações da expressão de receptores de serotonina 5HT1-A e 5HT2 que acarretam em deficiências na neurotransmissão mediada por 5HT-1A [B] e excesso de receptores 5HT-2 [A], serão igualmente prejudiciais, favorecendo o quadro depressivo. O excesso de neurotransmissão por 5HT-2 na amígdala e no córtex parece estar relacionado com neurodegeneração e depressão devido a repercussão emocional exacerbada a estímulos aversivos, além do excesso desses receptores na amígdala acarretar em diminuição da liberação de dopamina no circuito de recompensa (o que explicaria a anedonia observada em pacientes depressivos).

O cortisol então pode estar envolvido nesses processos e por isso acredita-se que o estresse/excesso de cortisol seja uma raiz etiológica da depressão, como disparador do processo depressivo (inclusive com diminuição do hipocampo pela diminuição da liberação de BDNF e neurônios com acentuada diminuição das espículas dendríticas devido ao estresse crônico apresente, etc.)

[pic 1]

Por ser uma síndrome complexa de gravidade variável, o tratamento da depressão baseia-se num grupo diverso de agentes terapêuticos. Partindo do pressuposto que a depressão está associada a teoria degenerativa e neuroquímica das ações do cortisol, o tratamento deverá incluir: [1] redução do estresse, [2] aumento da atividade física, [3] fármacos que aumentam a sinalização dopaminérgica [3a] e noradrenérgica [3b], fármacos que estabilizam a neurotransmissão mediada por receptores 5HT-1A [4] e fármacos que antagonizam receptores 5HT-2 [5].  Portanto, pode-se destacar 3 classes de medicamentos antidepressivos (Tricíclicos, IMAO, ISRS) e os antidepressivos atípicos.

• Antidepressivos tricíclicos – estruturalmente relacionados com as fenotiazinas, foram inicialmente produzidos (em 1949) como substâncias antipsicóticas. Essas drogas agem bloqueando a receptação de catecolaminas (não é bloqueio de receptor). Devido ao bloqueio da receptação de catecolaminas → aumenta a disponibilidade desse neurotransmissor na fenda → aumenta a ativação dos receptores pós-sinápticos.

Efeito terapêutico: O paciente só experimenta diminuição dos sintomas depressivos após 4-5 semanas, devido a necessidade da alteração da transcrição de genes (ativação da via CREB – PKA – BDNF – aumento das espículas dendríticas e conectividade). O aumento imediato de NE não tem efeito antidepressivo porque o paciente não tem conectividade suficiente no momento inicial, além do efeito de dessensibilização dos receptores pré-sinápticos (que acaba reduzindo a liberação do mesmo neurotransmissor pelo neurônio pré-sináptico no primeiro momento).

...