A Doença de Huntington.

• A Doença de Huntington foi descrita por um médico americano chamado George Huntington, que deu o nome à doença.
• Em alguns materiais pode aparecer também Coréia de Huntington. O termo "coréia" vem do grego e siginifica dança, porque as alterações motoras que as pessoas afetadas apresentam se parecem com passos de dança. Nesse vídeo dá pra ter uma ideia sobre isso. Podemos ver também que a pessoa vai perdendo a independência com o tempo e não consegue mais realizar algumas atividades cotidianas, como por exemplo, fazer a barba.

• É um distúrbio hereditário, passando pros descendentes, e é também neurodegenerativo progressivo, ou seja, causa degeneração/destruição progressiva das células nervosas, levando-as à morte.
• Costuma aparecer entre os 35 a 44 anos, o que é um problema pois por ser uma doença hereditária, quando aparecem os primeiros sinais e sintomas, as pessoas já tiveram filhos e já transmitiram a doença a eles.
• Os distúrbios serão:

                - do movimento (distúrbios da marcha - problemas ao caminhar, espasmos, alteração na coordenação motora fina - que são os movimentos mais delicados e específicos, dentre outros)

                - cognitivos (alterações no raciocínio, concentração, memória, etc)

                -psiquiátricos (irritabilidade, depressão, psicose, etc)

• Infelizmente é uma herança autossômica dominante. Então relembrando:

                -autossômica: vai atingir homens e mulheres de maneira semelhante

                -dominante: o alelo mutante é dominante.

• Aqui poderemos ver os genótipos possíveis:

                -HH (raros) e Hh: afetados pela DH

                - hh: não afetados

• (pensando na heterozigose que é o mais comum) quando um dos pais é doente, há 50% de chance dos filhos herdarem a doença. E todo indivíduo afetado possui um genitor afetado, pois ele precisa herdar o alelo mutante de um dos pais.
• Há fatores que alteram o padrão da herança, que serão explicados nos próximos slides, que são a

                - Penetrância reduzida

                - Expressividade variável (nesse caso, a expressividade variável será segundo a idade)

•  Sabemos então que o alelo mutante é o dominante. E onde ocorre a mutação? O gene responsável por isso é chamado IT 15, interesting transcript 15’ (fifteen). Ele está localizado no braço curto  do cromossomo 4 (então 4p). E aqui podemos ver uma figura na qual ele está nessa região que é chamada 16.3. Esse gene codifica uma proteína chama huntingtina. Não se sabe muito bem qual a função dela, mas ela está presente no citoplasma das nossas células só que em maior concentração no tecido cerebral.

• A mutação responsável pela doença consiste em número excessivo de repetições anormais da trinca CAG, no éxon 1, que codifica o aminoácido glutamina (mostrar a figura)

• Em pessoas normais, as repetições variam entre 9 a 34.
• Na DH, as repetições são maiores que 40.
• Porém, quando as repetições estão na faixa de 36 a 39, vai acontecer o que falamos no início, teremos a penetrância reduzida, ou seja, algumas pessoas manifestarão a doença e outras não.
• E quanto maior o número dessas repetições CAG, mais precoce é o início da doença. Aqui entra então a expressividade variável segundo a idade (lembrando que a expressividade variável está relacionada com a gravidade de uma doença, mas em nosso caso, essa "gravidade" refere-se à precocidade do aparecimento da doença, por isso é segundo a idade).

OBS: Se perguntar sobre a idade: Se as primeiras manifestações clínicas começam antes da idade de 20 anos (10% dos pacientes), a doença é chamada de Doença de Huntington Juvenil (DHJ). A frequência de DHJ abaixo dos 10 anos de idade foi estimada em cerca de 3-10% dos casos.

• Em relação ao diagnóstico, podemos fazer a confirmação através de um exame genético que permite a contagem de expansões CAG presentes no gene.
• Há um outro teste que pode ser feito por pessoas que ainda não manifestaram a doença mas que apresentam familiares afetados, que é chamado Teste Genético Preditivo. A pessoa pode saber se tem o alelo mutante, mas pelo que lemos a realização desse teste envolve muitas questões, éticas, legais, etc. Se necessário, podemos discutir mais sobre isso no final da apresentação.

• Quanto à incidência, estudos mostram uma média de 3 a 7 afetados para cada 100.000 entre os europeus ocidentais.
• Mostram também uma baixa incidência na Finlândia e no Japão, variando de 0,1 a 0,38 para 100.000, o que provavelmente está relacionado às taxas mais baixas de mutação da expansão CAG.
• E no Brasil, há pouquíssimos estudos epidemiológicos. Encontramos um que identificou 30 indivíduos com a doença em 34 famílias distintas distribuídos nos estados de São Paulo, Rio de Janeiro e Paraná.

• Fisiopatologia:
• Como vimos, a mutação no gene leva à codificação de uma huntingtina mutante e essa proteína apresentará uma expansão anormal do trecho de poliglutaminas (lembrando que a trinca CAG codifica o aminoácido glutamina)
• Essa expansão anormal vai fazer com que a proteína se fragmente
• Haverá, então, um acúmulo desses fragmentos de proteínas nas células nervosas
• Consequentemente isso vai alterar o funcionamento dos neurônios, e vai levar à destruição deles.

• Assim, a morte neuronal progressiva vai acarretar em atrofia cerebral generalizada, além de alterar também os níveis de neurorreceptores. Nessa figura podemos ver nitidamente essa atrofia quando comparado a um cérebro normal.

• Infelizmente não há cura pra DH.
• A média de idade de morte é 54, 55 anos.
• Os tratamentos que existem são apenas pra ajudar a reduzir a gravidade dos sintomas e, assim, aumentar a expectativa e a qualidade de vida.         
• Mas claro que há esperança porque há diversos estudos em desenvolvimento

                - Há um que chama terapia de "gene silencing", que tenta inibir a expressão do gene mutante e, consequentemente, reduzir a produção de huntingtina mutante. Em estudos com ratos conseguiram inibir apenas parcialmente a expressão desse gene, o que gerou uma melhoria dos sintomas.

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